Los resultados de la fase 1/2 destacan la seguridad de RGX-202 y su efecto sobre biomarcadores clave de Duchenne

Neurociencia en vivo^® Este artículo fue publicado originalmente. Esta versión ha sido ligeramente editada.

Aravindhan Veerapandian, MD

Crédito de la imagen: Hospital de Niños de Arkansas.

Recientemente, han surgido resultados adicionales del ensayo de fase 1/2 AFFINITY DUCHENNE en curso (NCT05693142) de RGX-202 (REGENXBIO), una terapia génica basada en vectores de virus adenoasociados (AAV) para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), mostró una reducción en medidas clave de DMD entre pacientes pediátricos tratados con el agente. Estos resultados indican que el tratamiento muestra una mejoría clínica, lo que respalda la investigación continua de RGX-202 en esta población de pacientes.

En el primer nivel de dosis de tratamiento (1×10¹⁴ Copia del genoma [gc]/kg), un paciente de 4,4 años informó una expresión de microdistrofina del 38,8% en RGX-202 en comparación con un paciente de control. Este paciente también informó una disminución del 43% desde el inicio en los niveles de creatina quinasa sérica durante 10 semanas. Utilizando la misma dosis, un paciente de 10,6 años tuvo una expresión de microdistrofina RGX-202 un 11,1 % menor en comparación con el control e informó una reducción del 44 % con respecto al valor inicial en los niveles de creatinina quinasa sérica a las 10 semanas.

«Me alientan estos resultados preliminares que muestran que RGX-202 parece ser bien tolerado e induce una fuerte expresión de microdistrofina en el tejido muscular, que son hallazgos iniciales importantes», afirmó el investigador principal. Aravindhan Veerapandian, MDneurólogo neuromuscular pediátrico del Arkansas Children’s Hospital, Dijo en un comunicado. «Sé que todavía existe una necesidad insatisfecha en estos niños de nuevas opciones de tratamiento que tienen el potencial de afectar el curso de la enfermedad».

presentado en 2023 Conferencia Internacional Anual de la Sociedad Mundial del Músculose informó que el tratamiento fue bien tolerado sin efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento en 3 pacientes, de 4,4, 10,6 y 6,3 años, a quienes se les administró la dosis de nivel 1. El período de seguimiento después de tomar el El tratamiento osciló entre 3 semanas y más de 5 meses, y los dos pacientes que alcanzaron los 3 meses de seguimiento completaron el régimen inmunosupresor.

Los datos preliminares de biomarcadores de estos dos pacientes indicaron una mayor expresión de microdistrofina en biopsias del músculo bíceps tomadas 3 meses después de una única administración de RGX-202. En particular, se detectó microdistrofina RGX-202 mediante tinción inmunohistoquímica en todo el tejido muscular a los 3 meses, con la proteína microdistrofina localizada en la vaina miofibrilar.

AFFINITY DUCHENNE, un ensayo multicéntrico de etiqueta abierta, está reclutando activamente pacientes ambulatorios de 4 a 11 años con DMD en la fase de evaluación de dosis del estudio. En esta fase del ensayo, 4 pacientes se dividirán en 2 grupos, y el grupo recibirá la dosis más baja 1×10¹⁴ gc/kg (n = 2) y la cohorte de dosis más alta recibió 2×10¹⁴ gramos/kg (n = 2). El estudio puede reclutar a 7 pacientes adicionales más adelante según los resultados de una revisión independiente de los datos de seguridad, lo que eleva el total a 9 pacientes en cada grupo.

El criterio de valoración principal del estudio es la incidencia de EA y EA graves. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios en la puntuación primaria y total de la evaluación ambulatoria de North Star, expresión de la proteína microdistrofina, medidas farmacocinéticas y eliminación de vectores. Cabe señalar que los participantes del ensayo recibirán un régimen inmunosupresor profiláctico destinado a atenuar las posibles respuestas inmunitarias mediadas por el complemento. Aunque el estudio se basa principalmente en los Estados Unidos, se espera que en una fecha posterior se abran sitios de prueba en Canadá y Europa.

RGX-202 utiliza el vector NAV AAV8 patentado por REGENXBIO y tiene como objetivo entregar nuevos transgenes que contengan elementos funcionales del dominio C-terminal (CT) observado en la distrofina normal. La compañía señaló que la presencia del campo CT «se ha demostrado en estudios preclínicos que recluta varias proteínas clave para la membrana de las células musculares, lo que lleva a una mejor resistencia muscular al daño muscular inducido por la contracción en ratones distróficos».

«Duchenne es una enfermedad degenerativa poco común y, sin una proteína distrofina funcional, los músculos se debilitan gradualmente, lo que provoca pérdida de movilidad y disminución de la función respiratoria y cardíaca», dijo Olivier Danos, Ph.D., director científico de REGENXBIO. Dijo en un comunicado. «La construcción única de RGX-202, incluido el campo de TC, tiene el potencial de tener un efecto beneficioso para los pacientes, y estos resultados provisionales de seguridad y eficacia nos alientan».

REGENXBIO espera dosificar el segundo nivel del ensayo para fines de 2023. Además, el ensayo se modificó para acelerar el desarrollo del tratamiento y la fase de expansión de dosis del ensayo se actualizó para comenzar después de dos nuevos pacientes. La compañía espera compartir datos de potencia inicial, evaluación funcional de ambos niveles de dosis y determinar la dosis fundamental para iniciar un programa fundamental para RGX-202 en 2024.

«Nos complace compartir estos alentadores resultados y actualizaciones, que nos permiten acelerar el desarrollo de RGX-202 con el objetivo de alcanzar la fase fundamental más rápido», dijo Kenneth T. Mills, presidente y director ejecutivo de REGENXBIO. Dijo en un comunicado. “Planeamos aumentar la producción de RGX-202 utilizando cGMP listo comercialmente. [current good manufacturing practices] Materiales del Centro de Innovación de Fabricación REGENXBIO para respaldar un programa fundamental en 2024, con un camino claro hacia la entrega de BLA [biologics license application] Utilizar una vía de aprobación acelerada, con la microdistrofina RGX-202 como criterio de valoración sustituto para lograr un beneficio clínico. «Esta actualización consolida a RGX-202 como una característica clave de nuestra visión ‘5x’25’ de tener cinco terapias genéticas en el mercado o en etapa avanzada de desarrollo para 2025».

referencia
REGENXBIO presenta datos clínicos provisionales del ensayo de fase I/II AFFINITY DUCHENNE de RGX-202 en el 28º Congreso Internacional Anual de la Asociación Mundial del Músculo. Nuevo lanzamiento. RegeneXbio. Publicado el 3 de octubre de 2023. Consultado el 4 de octubre de 2023. https://regenxbio.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-presents-interim-clinical-data-phase-iii -affinity