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Los glicanos potencian y prolongan la unión del SARS-Cov-2 elevado a ACE2

La proteína pico (S) del SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (hACE2 o ACE2) a través de un dominio de unión al receptor (RBD) en la superficie celular del huésped e inicia la infección por el SARS-CoV-2. Estudiar las interacciones pico-ACE2, y en particular el papel de los sitios glicosilados en estas proteínas, es fundamental para desarrollar pruebas y tratamientos más eficientes contra el SARS-CoV-2.

La proteína SARS-CoV-2 S es un trimérico, en el que cada uno de sus monómeros está altamente glicosilado. En estudios de investigación anteriores, los investigadores pudieron observar solo 16 sitios de glicosilación de unión a nitrógeno en el mapa EM de la proteína S utilizando tecnología de microscopía electrónica (Cryo-EM).

Stady: La unión de SARS-Cov-2 Spike a ACE2 es la más fuerte y de mayor alcance debido a la interacción de glucanos.. Haber de imagen: MattLphotography / Shutterstock

sobre estudiar

Un estudio reciente fue publicado en Revista biofísica Aborde esta laguna en el conocimiento para revelar el papel estructural y de comportamiento de estos sitios glicosilados de la proteína S del SARS-CoV-2 en la modulación de las interacciones S-ACE2. El equipo de investigadores que trabaja en este estudio realizó simulaciones de dinámica molecular muy detalladas, también conocidas como pull-downs de proteínas, en los diferentes RBD glicosilados de la proteína SARS-CoV-2 S.

los resultados

Los resultados demuestran interacciones entre los fragmentos de proteína completamente glicosilados ACE2-Fc y SARS-CoV-2 S y que a una distancia más corta estas interacciones ocurren entre los dos residuos de fragmentos de proteína y, a largo plazo, fueron mediadas por el glicano, a través de una captura. -mecanismo deslizante. Este mecanismo implica la liberación de enlaces de hidrógeno activos nativos del complejo y la captura y liberación de otros enlaces de hidrógeno a mayores distancias antes de la disociación completa, lo que se atribuye a la flexibilidad de los glicanos, como se muestra en los mapas de enlaces de hidrógeno.

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El mecanismo de captura muestra que la flexibilidad de los glicanos aumenta la posibilidad de que se formen enlaces de hidrógeno en la fase tardía debido a un aumento de los contactos y una mayor capacidad para estirarse a través de la solución. Las diferencias estructurales entre MAN8 y GnGnXF3 contribuyen aún más a las diferentes interacciones de enlace de hidrógeno entre el glicano ACE2 y el glicano RBD. Durante el pulldown de A1FrM8 / SpFr, el MAN8 plano permitió más enlaces de hidrógeno entre MAN8 y ANaF6, lo que resultó en más interacciones de proteína glucano-glucano en comparación con el pull de A2FrGG / SpFr. También se observó que los enlaces de hidrógeno entre MAN8 y ANaF6 restringen a MAN8, de modo que su movimiento angular y diedro se vuelve menos flexible que el del glicano GnGnXF3.

Los resultados de las evaluaciones de estiramiento de distancia demostraron el papel de los glucanos en la extensión de la distancia de interacción de las estructuras glicosiladas en 2 nm tanto en la fuerza de tracción frente a las distancias del centro de masa como en las energías de interacción frente a las distancias del centro de masa.

Además, el análisis de ocupación de enlaces de hidrógeno reveló que los glicanos fortalecen y extienden las interacciones proteína-proteína existentes. Por lo tanto, se observa un aumento en el porcentaje de números de ocupación para la mayoría de los enlaces de hidrógeno más altos de la estructura A2FrGG / SpFr. Se observó una tendencia similar en RBD-GLY167: se observaron interacciones proteína-proteína ACE2-LYS519 para la estructura A1FrM8 / SpFr, que mostró un aumento de más del 3%. Estos resultados también indicaron un papel de los glicanos en la estabilización de la estructura RBD al fortalecer los enlaces de hidrógeno de las proteínas.

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Se realizó un análisis de componentes principales (PCA) durante el estudio para verificar que las orientaciones iniciales de RBD y ACE2 fueran de hecho sus orientaciones dominantes. Los resultados de PCA mostraron que el movimiento dominante del componente principal superior fue el cizallamiento de la hélice y la oscilación de giro, lo que indica que la estructura era estable en el bolsillo de unión de ACE2. Estas diferencias en las direcciones de iniciación se deben a la glicosilación diferencial y al efecto de Zn2 + sobre la estabilidad de ACE2. En general, estos cambios estructurales llevaron a diferencias en el comportamiento de interacción, como lo indica el intervalo de 1 nm de las energías de interacción.

conclusión

Los resultados del estudio proporcionan evidencia de que la unión entre el SARS-CoV-2 RBD y el receptor ACE2 del huésped se ve favorecida por la glicosilación de cada proteína. Los resultados muestran que estas interacciones entre RBD y ACE2 mejoran y amplían cuando están mediadas por múltiples glucanos complejos. Las interacciones proteína-proteína se ampliaron debido a la mayor estabilidad proporcionada por los glicanos y su comportamiento de deslizamiento afectó la fuerza de unión de estas interacciones. Estos resultados fueron validados por evidencia experimental que mostró una disminución en la energía de unión de las proteínas desglicosiladas.

Comprender las implicaciones de estos hallazgos puede ser útil ya que aparecen más variantes de SARS-CoV-2 con diferentes patrones de glicosilación en sus proteínas S. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para analizar los fragmentos más grandes de la proteína S para abordar los efectos de estas mutaciones.