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Los biólogos moleculares han decodificado con éxito la formina.

Los biólogos moleculares han decodificado con éxito la formina.

Las forminas constan de dos partes idénticas (roja y naranja) que rodean los filamentos de actina (grises) en forma de anillo. Crédito: MPI para Fisiología Molecular

Los investigadores de Max Planck de Dortmund han revelado los mecanismos moleculares mediante los cuales las proteínas forminas de forma circular facilitan el crecimiento de los filamentos de actina en las células.

La actina es una proteína muy abundante que controla la forma y el movimiento de todas nuestras células. La actina logra esto ensamblando filamentos, una molécula de actina a la vez. Las proteínas de la familia de las forminas son socios fundamentales en este proceso: ubicadas al final del filamento, las forminas reclutan nuevas subunidades de actina y permanecen unidas al extremo «moviéndose» con el filamento en crecimiento.

Hay hasta 15 isoformas diferentes en nuestras células, que impulsan el crecimiento de los filamentos de actina a diferentes velocidades y con diferentes propósitos. Sin embargo, el mecanismo exacto de acción de las formas y la base de sus diferentes velocidades potenciales siguen siendo difíciles de alcanzar. Ahora, por primera vez, investigadores del grupo de Stefan Raunser y Peter Billing del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund han visualizado cómo las forminas se unen a los extremos de los filamentos de actina a nivel molecular.

Esto les permitió revelar cómo las isoformas median la adición de nuevas moléculas de actina a los filamentos en crecimiento. Además, explicaron las razones de las diferentes velocidades con las que las diferentes formas promueven este proceso. Los investigadores del MPI utilizaron una combinación de estrategias bioquímicas y microscopía crioelectrónica (crio-EM). Este avance, publicado en la revista Science, podría ayudarnos a explicar por qué determinadas mutaciones en las forminas provocan enfermedades neurológicas, inmunitarias y cardiovasculares.

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Unir fuerzas

«Nuestro descubrimiento nos permite interpretar décadas de estudios bioquímicos sobre forminas a través de nuevas lentes, respondiendo muchas preguntas abiertas desde hace mucho tiempo en este campo», dice Peter Billing. Estructuras anteriores de cristalización por rayos X revelaron que las forminas están formadas por dos partes idénticas que rodean los filamentos de actina en forma de anillo y se mueven a lo largo de ellos a medida que crecen. En los modelos especulativos propuestos hasta ahora, las forminas interactúan a través de los cuatro dominios de unión con la actina, mientras que las forminas de movimiento lento y rápido asumirán diferentes conformaciones en el filamento.

Michaela Boyero-Sanders y Wute Oosterheart

Michaela Boyero-Sanders y W. Oosterhart frente a un microscopio electrónico criogénico. Crédito: MPI para Fisiología Molecular

«Pero esos estudios carecían de estructuras de alta resolución de las isoformas asociadas con su sitio de actividad relevante, el extremo con púas de los filamentos de actina», dice Wout Oosterhart, investigador postdoctoral en el grupo de Stefan Raunser en el MPI de Dortmund y coprimer autor de la publicación. . .

Las forminas son proteínas altamente dinámicas que ensamblan filamentos rápidamente y, por lo tanto, es difícil obtener suficientes extremos de filamentos para determinar la estructura detallada. Los científicos del MPI analizaron no sólo una, sino tres formas diferentes procedentes de hongos, ratones y humanos, todas las cuales alargan los filamentos de actina a velocidades muy diferentes. «Una de las formas que estudiamos es muy rápida y entre las formas puede considerarse un Ferrari, mientras que la otra se comporta como un tractor», afirma Stefan Runser. Los científicos probaron y optimizaron una amplia gama de condiciones que finalmente les dieron una gran cantidad de pistas relacionadas con la formina. «Nos basamos en la experiencia que obtuvimos de nuestros estudios anteriores. La optimización iterativa de la preparación de muestras bioquímica y crio-EM fue clave para obtener estas estructuras», dice Micaela Boyero-Sanders, otra coautora del estudio.

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Nuevo modelo

Las nuevas estructuras, con una resolución de aproximadamente 3,5 angstroms, muestran que los motivos rodean la actina como un anillo asimétrico: la mitad del anillo está fuertemente unida, mientras que la otra mitad está unida de manera suelta al filamento, que es libre de recoger una nueva subunidad. «El análisis de las estructuras nos dio un verdadero momento de eureka con respecto al mecanismo», dicen Osterhirt y Boyero-Sanders.

Cuando llega la nueva subunidad de actina, su incorporación al filamento desestabiliza la disposición del formín y requiere que la mitad del anillo estable entre en la nueva subunidad y se desmonte, mientras que la otra mitad del anillo se estabiliza. Gracias a este mecanismo coordinado, las isoformas permanecen unidas al extremo de los filamentos de actina en crecimiento a lo largo de largas distancias. A diferencia de las hipótesis anteriores, las estructuras son similares en los tres modelos analizados, con sólo tres dominios de unión que realizan transacciones con actina al mismo tiempo.

Al introducir mutaciones en las forminas, los científicos del MPI también demostraron diferencias en la velocidad entre los complejos actina-formina: si el anillo de formina está más estrechamente unido al extremo del filamento de actina, es más difícil que el anillo lo abandone y pase a un nuevo anillo, una subunidad de actina entrante. Como resultado, el crecimiento del hilo es más lento. «Ahora entendemos cómo una máquina que se comporta como un tractor puede hacerse más rápida dándole algunas características similares a las de Ferrari», dice Peter Billing.

El equipo del MPI espera que sus hallazgos sean útiles para muchos científicos de todo el mundo que estudian el citoesqueleto de actina. «Nuestras nuevas ideas abren un gran número de posibilidades para dilucidar las funciones específicas de las 15 isoformas humanas a nivel celular, lo que podría aumentar nuestra comprensión de cómo las mutaciones en los genes de las forminas causan enfermedades graves», concluye Raunser.

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Referencia: “Mecanismo molecular de elongación del filamento de actina mediante forminas” por Wout Osterhirt, Michaela Boyero-Sanders, Johanna Funk, Daniel Brombaum, Stefan Raunser y Peter Billing, 12 de abril de 2024, Ciencias.
doi: 10.1126/ciencia.adn9560