Nueva vacuna de nanopartículas lipídicas de ARNm que codifica cuatro proteínas de superficie del virus de la viruela genera potentes respuestas inmunitarias contra los ortopoxvirus.

En un estudio reciente publicado en bioRxiv* servidor de preimpresión, los autores describen una vacuna de nanopartículas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm)-mpox que codifica cuatro proteínas de superficie conservadas del virus de la viruela que indujeron inmunidad específica contra el virus de la viruela y provocaron protección heteróloga cuando se desafiaron con el virus letal de la vacuna.

antecedentes

Un brote mundial de viruela en 2022 propagó la infección a casi 30 países fuera de la distribución endémica del virus de la viruela. Esta cepa del virus de la viruela era diferente de la responsable de brotes anteriores debido a su capacidad de pasar de humano a humano. El virus MPOX pertenece a caja ortogonal El género, que también contiene el agente causante de la viruela: el virus de la viruela.

Si bien la vacuna contra la viruela, que utiliza vacuna viva atenuada, fue eficaz contra el virus de la viruela, se observó propagación de la infección de la viruela después de la primera y segunda dosis de JYNNEOS, la vacuna vacuna modificada en Ankara (MVA). Además, dado que las vacunas contra la viruela se suspendieron en la mayoría de los países después de que se erradicó la enfermedad, solo había vacunas almacenadas, y los desafíos en la fabricación de la vacuna se sumaron a la preocupación. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de vacunas que provoquen respuestas inmunitarias específicas al virus de la viruela y posiblemente protejan contra otros. caja ortogonal infecciones

sobre estudiar

En este estudio, los investigadores se dirigieron a un grupo de proteínas de la superficie del virus de la viruela que están muy conservadas en los ortopoxvirus y pueden inducir respuestas inmunitarias dependientes de células T tipo 1 (Th-1). en vivo. Los inmunógenos seleccionados incluyeron proteínas de superficie de ambas especies infecciosas caja ortogonal Formas: virión extracelular envuelto y virión intracelular maduro. Los antígenos del virus Mpox involucrados en la entrada celular (M1 y A29) y la translocación (A35 y B6), que comparten >94% de similitud con los antígenos del virus vaccinia, fueron seleccionados para la vacuna.

De los cuatro, M1 y A29 se encontraron en el virión maduro y A35 y B6 en el virión envuelto. Se eligió el ARNm que codifica para los cuatro antígenos del virus mpox clade II, responsable del brote de 2022. Las secuencias de ARNm se modificaron para incluir un péptido señal de la región 1 de hemaglutinina (M1 y A29), una región de membrana N-terminal de influenza región 2 de neuraminidasa (A35), o cola citoplasmática amputada (B6).

Las nanopartículas lipídicas constaban de cuatro lípidos: colesterol, un nuevo lípido ionizado SM-102, PEG2000-DMG y 1,2-diestearoil-snglicero-3-fosfocolina (DSPC). Se usaron células en suspensión Expi293 para evaluar la expresión de antígenos codificados por los ARNm seleccionados. Se inyectaron dos veces por vía intramuscular nanopartículas de lípidos que contenían antígenos individuales o diferentes combinaciones de los cuatro antígenos en modelos de ratón con un intervalo de tres semanas. Al grupo de control de ratones se le inyectó la vacuna MVA siguiendo el mismo régimen de tratamiento. Se analizaron muestras de suero de ratones mediante citometría de flujo para detectar anticuerpos neutralizantes contra el virus de la viruela. También se analizó el título de anticuerpos de unión.

Se determinaron los fragmentos de unión al receptor (Fc) gamma (Fc) (FcgR) y los isotipos de anticuerpos específicos de mpoxvirus inducidos por la vacuna de ARNm tetravalente y se compararon con los inducidos por la vacuna MVA. Además, también se probó la capacidad de los ARNm del virus mpox para generar anticuerpos reactivos contra los ortólogos del virus de la vacuna. También se analizaron muestras de suero de modelos de ratones vacunados con anticuerpos contra el virus de la viruela únicos y combinados para detectar respuestas inmunitarias reactivas contra los ortólogos del virus de la vacuna. Los ratones inmunizados por vía intranasal también se expusieron a dosis letales del virus vaccinia.

Consecuencias

Los resultados indicaron que la vacuna de ARNm de nanopartículas lipídicas indujo una mayor actividad neutralizante e inhibidora de la proliferación que la vacuna MVA contra el virus de la viruela y el virus vaccinia. La vacuna de ARNm también indujo una mayor respuesta inmunitaria humoral sesgada por Th-1 con una mayor unión a FcgR.

Vacunas de ARN mensajero de nanopartículas lipídicas con antígenos individuales confirieron protección parcial en ratones frente a dosis letales del virus de la vacuna. Por el contrario, las vacunas de ARNm con combinaciones de dos, tres o los cuatro antígenos protegieron a los ratones de la pérdida de peso y la muerte durante una exposición letal al virus de la vacuna.

La protección cruzada provocada por la vacuna multivalente de ARNm del virus variólico fue significativamente mayor que la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna MVA isogénica. Incluso una cuarta parte de la dosis de una vacuna de ARNm del virus de la viruela tetravalente protege contra la pérdida de peso durante un desafío letal con el virus de la vacuna. Las vacunas de ARNm bivalentes y trivalentes también conferían inmunidad esterilizante durante la exposición al virus de la vacuna. La vacuna de ARNm del antígeno M1 único protegió contra la forma viral madura del virus vaccinia, y la vacuna de ARNm del antígeno B6 evitó la propagación del virus envuelto.

conclusiones

Los resultados indicaron que la vacuna MPOX de nanopartículas lipídicas de ARNm con simples y combinaciones de cuatro antígenos de proteínas de superficie confiere una amplia inmunidad contra los ortopoxvirus, con vacunas bivalentes, triples y cuadrivalentes que provocan respuestas inmunes humorales sesgadas Th-1 más altas contra el virus de la vacuna. vacuna MVA.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, dirigir la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información sólida.