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La vacuna circular de ARN muestra una actividad equivalente frente a la variante B.1.351

Una nueva investigación preclínica dirigida por Wensheng Wei de la Universidad de Pekín en China ha sugerido el desarrollo de una vacuna de ARN redonda. Sus hallazgos mostraron que la vacuna circular de ARN crea anticuerpos neutralizantes y respuestas robustas de células T contra el dominio de unión al receptor del coronavirus 2 de alta proteína (SARS-CoV-2) y el síndrome respiratorio agudo severo.

La vacuna circular de ARN también neutralizó eficazmente el dominio de unión al receptor mutante de la variante B.1.351. La variante B.1.351 se detectó inicialmente en Sudáfrica y podría eludir el sistema inmunológico.

Las vacunas de ARN (ARNm) modernas y Pfizer-BioNTech aprobadas actualmente se desarrollaron antes de que surgieran variantes, por lo que la información es limitada. La vacuna Johnson & Johnson de un solo disparo fue eficaz contra la cepa original en Wuhan, China, y la variante B.1.1.7 se informó por primera vez en el sur de Londres el otoño pasado.

Los resultados pueden ayudar a lidiar con la variable B.1351 y otras variables de interés.

Los autores escriben:

“Dado que las variantes de SARS-CoV-2 que codifican E484K, N501Y o K417N-E484K-N501Y evitan algunos de los anticuerpos neutralizantes causados ​​por las vacunas de ARNm, especulamos que el efecto del señuelo hACE2 codificado en bucle podría no verse afectado por mutaciones del virus. . “

El estudio “Vacunas circulares de ARN contra el SARS-CoV-2 y variables emergentes” está disponible como preimpresión en bioRxiv* Servidor, mientras que el artículo está sujeto a revisión por pares.

Desarrollo de una vacuna circular de ARN

El equipo utilizó una estrategia de autoestimulación de ribosomas del Grupo A para producir antígenos de codificación de ARN circular específicos para el dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2 (CircRNA).RBD). La secuencia del péptido de señalización se añadió al N-terminal del dominio de unión al receptor debido a su expresión secretora de antígenos.

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El componente IRES está precodificado en la secuencia codificante del dominio de unión al receptor para iniciar la traducción. La secuencia IRES-SP-RBD-T4 se agregó al vector cíclico para la producción de ARN.RBD.

El modelo circular de ARN muestra una alta expresión de proteínas y estabilidad térmica.

Su modelo circular de ARN demostró ser más resistente contra la ARNasa R que el ARN lineal. Cuando se purifica CircRNARBD En las células HEK293T, encontraron muchos más antígenos: 50 veces más ARN lineal.RBD Grupos para la unión al receptor del SARS-CoV-2. Estos antígenos previnieron la infección por SARS-CoV-2.

También mostraron una alta estabilidad térmica. Cuando se almacena a temperatura ambiente antes de la transfección celular en células HEK293T, se mantiene la circulación.RBD Continuó mostrando expresión después de dos semanas de almacenamiento.

Respuestas inmunes humorales en ratones inmunizados con vacunas circulares de SARS-CoV-2.  (A) Representación esquemática del complejo LNP-CircRNA.  (B) Gráfico de tamaño de enfoque representativo de LNP-circRNARBD medido por el método de dispersión de luz dinámica.  (C) Diagrama esquemático del proceso de injerto de LNP-circRNARB en ratones BALB / cy la tabla de recolección de suero para el análisis de anticuerpos específicos.  (D) Medición del título de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-2 mediante ELISA.  Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 4 o 5).  (E) Gráfico de la curva sigmoidea de la tasa de inhibición por suero de ratones inmunizados con el ensayo de neutralización del virus variante.  Se recogieron sueros de circRNARBD (10 µg) y 260 (50 µg) de ratones inmunizados de CircRNARBD 2 semanas después de la segunda dosis.  Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 4).  (F) Gráfico de curva sigmoldal de la tasa de inhibición por suero de ratones inmunizados con el ensayo de neutralización de virus variante.  Se recogieron sueros de ratones inmunizados con circRNARBD (10 µg) y circRNARBD (50 µg) 5 semanas después del refuerzo.  Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 5).  (G) NT50 se calculó usando el pseudovirus SARS-CoV-2 basado en virus lento.  Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 5).

Respuestas inmunes humorales en ratones inmunizados con vacunas circulares de SARS-CoV-2. (A) Representación esquemática del complejo LNP-CircRNA. (B) Gráfico de tamaño de enfoque representativo de LNP-circRNARBD medido por el método de dispersión de luz dinámica. (C) Diagrama esquemático del proceso de injerto de LNP-circRNARB en ratones BALB / cy la tabla de recolección de suero para el análisis de anticuerpos específicos. (D) Medición del título de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-2 mediante ELISA. Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 4 o 5). (E) Gráfico de la curva sigmoidea de la tasa de inhibición por suero de ratones inmunizados con el ensayo de neutralización del virus variante. Se recogieron sueros de circRNARBD (10 µg) y 260 (50 µg) de ratones inmunizados de CircRNARBD 2 semanas después de la segunda dosis. Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 4). (F) Gráfico de curva sigmoidea de la tasa de inhibición por suero de ratones inmunizados con el ensayo de neutralización de virus variante. Se recogieron sueros de ratones inmunizados con circRNARBD (10 µg) y circRNARBD (50 µg) 5 semanas después del refuerzo. Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 5). (G) NT50 se calculó usando el pseudovirus SARS-CoV-2 basado en virus lento. Los datos se presentaron como media ± SEM (n = 5).

Fuerte respuesta inmune en ratones

Los ratones se inyectaron por vía intramuscular con 10 μg o 50 μg de ARNip experimentalRBD Vacunar cada dos semanas. La inmunidad se midió de dos a cinco semanas después de la inyección de refuerzo.

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Los títulos y anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) se expresaron de manera dependiente de la dosis y persistieron dos y cinco semanas después de la vacuna de refuerzo. También neutralizó eficazmente el SARS-CoV-2. Los investigadores sugieren siRNARBD La vacuna crea una respuesta inmune permanente contra el SARS-CoV-2.

Al evaluar CD4+ Y CD8+ Respuestas inmunes de células T después de la vacunación, los investigadores encontraron respuestas sesgadas contra Th1 que producían interferón- (IFN-γ), factor de necrosis tumoral (TNF-α) e interleucina-2 (IL-2). Sin embargo, no se observaron cambios en la interleucina-4 (IL-4). Los resultados de la vacunación circular con ARN estimularon la respuesta inmune Th1, no Th2.

También había muchas citocinas productoras de CD8.+ Fue detectado en siRNARBD Ratones inmunizados. Curiosamente, el equipo también encontró respuestas inmunes más fuertes en las células T de memoria de los respondedores CD4 + y CD8 + a 10 mcg de 50 mcg. Aunque 50 μg indujeron un aumento de la potencia del anticuerpo de neutralización en las respuestas de las células B.

La vacuna circular de ARN es eficaz para neutralizar la variante B.1.351

El equipo recolectó suero de los ratones inmunizados una y dos semanas después de la vacuna de refuerzo. Encontraron el título de IgG específico del dominio de unión al receptor de la proteína de pico con la mutación 501.YV2.

Luego, los investigadores evaluaron la actividad equivalente de los ratones utilizando el ARNRBD O nuestro caminarRBD-501Y.V2 Vacunas contra las variantes D614G o B.1.1.7 / 501Y.V1 o B.1.351 / 501Y.V2. ARNipRBD Los anticuerpos de la vacuna han neutralizado las tres cepas virales con mayor actividad contra la cepa D614G.

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En contraste, el círculoRBD-501Y.V2 También neutralizó todas las cepas, con la mayor actividad neutralizante frente a la variable correspondiente, 501Y.V2.

El equipo de investigación escribió: “Vale la pena señalar que ambas vacunas pueden neutralizar las tres cepas aunque con una eficacia variable. Sin embargo, las vacunas polivalentes deberían haber brindado una mejor protección tanto para la cepa original del SARS-CoV-2 como para sus variantes circulantes”.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes o orientadores sobre la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.