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La investigación puede allanar el camino para la terapia génica para la ADPKD

La investigación puede allanar el camino para la terapia génica para la ADPKD

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Los científicos están considerando la terapia génica como un tratamiento potencial para un tipo específico de enfermedad renal. Víctor Torres / Stocksy
  • La enfermedad renal poliquística autosómica dominante hereditaria (ADPKD, por sus siglas en inglés) es una afección genética potencialmente mortal que implica la formación de quistes en los riñones y el deterioro de la función renal.
  • Más de tres de cada cuatro casos de ADPKD son causados ​​por una mutación en el gen PKD-1 que codifica la proteína policistina-1 (PC1).
  • La proteína PC1 se escinde para formar segmentos de varios tamaños, incluido uno llamado segmento de cola C-terminal (PC1-CTT).
  • Un estudio reciente que utilizó un modelo de ADPKD en ratones mostró que el fragmento PC1-CTT puede mejorar el desarrollo de quistes en los riñones y ayudar a mantener la función renal..

poliquistosis renal predominante (adpkd) es un trastorno genético común que afecta a entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 2500 personas en todo el mundo.

ADPKD se caracteriza por el desarrollo de quistes en los riñones y el deterioro de la función renal. Las mutaciones que afectan a la proteína PC1, que está codificada por el gen PKD-1, son responsables de la forma más frecuente de ADPKD.

Aunque la expresión de la proteína PC1 sin mutar puede revertir la ADPKD en modelos animales, la longitud del gen PKD-1 ha sido un obstáculo para su uso en la terapia génica.

a Un estudio reciente Publicado en la revista Comunicaciones de la naturaleza Los informes indican que la expresión de un pequeño fragmento de la proteína PC1, conocido como fragmento de cola C-terminal (CTT), ayudó a reducir la gravedad de la enfermedad en un modelo de rata ADKPD. Los investigadores dijeron que reducir la longitud del gen que codifica el segmento CTT podría hacerlo más útil para la terapia génica.

El estudio también reveló cómo el fragmento CTT puede ayudar a revertir la ADPKD.

«Nuestra investigación muestra que una pequeña fracción de la proteína PC1, solo 200 aminoácidos del extremo final de esta proteína, es suficiente para suprimir la enfermedad en un modelo de ratón». Dr. Michael Kaplanprofesor de la Universidad de Yale y coautor del estudio, dijo en A presione soltar. «Nuestro trabajo proporcionará nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad renal poliquística y revelará nuevas vías para desarrollar tratamientos».

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La enfermedad renal poliquística (PKD) es una enfermedad genética caracterizada por el desarrollo de sacos llenos de líquido, llamados quistes, en los riñones. Esta condición afecta la capacidad de los riñones para filtrar los desechos y puede causar insuficiencia renal.

La poliquistosis renal autosómica dominante hereditaria (ADPKD, por sus siglas en inglés), la forma más común de PKD, es también el trastorno genético potencialmente mortal más común. La ADPKD es causada por una mutación en los genes PKD1 o PKD2.

Tener una copia del gen mutado heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar ADPKD.

en 78% Todos los casos de ADPKD son causados ​​por una mutación en el gen PKD1 que codifica la proteína policistina-1 (PC1). La proteína PC1 se puede expresar en modelos animales en los que se ha desactivado el gen PKD1 disminuir El desarrollo de quistes y la reversión de otros cambios patológicos. Sin embargo, la longitud del gen PKD1 que codifica la proteína PC1 lo hace inadecuado para la terapia génica.

Los modelos de cultivos celulares y animales de ADPKD han mostrado la interrupción de las vías metabólicas en esta condición, incluidas las involucradas en la producción de energía. Muchos de estos procesos ocurren en orgánulos celulares llamados mitocondrias que convierten los nutrientes en energía química en forma de ATP. El ATP se puede usar para alimentar varios procesos biológicos en la célula.

Los estudios en modelos animales han demostrado esto terapéutica O las intervenciones dirigidas a estas vías metabólicas podrían ayudar a aliviar los síntomas de la ADPKD. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las mutaciones en el gen PKD1 afectan la función metabólica no se conocen bien.

En el último estudio, los investigadores examinaron los mecanismos por los cuales el gen PKD1 puede influir en las vías metabólicas.

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La proteína PC1 se encuentra en la membrana celular, pero también se escinde para producir fragmentos más pequeños que se depositan en otras partes de la célula. Debido a que las vías metabólicas están perturbadas, los investigadores se centraron en una parte específica de la proteína PC-1 llamada parte de la cola C-terminal (PC1-CTT). Este fragmento de proteína está compuesto por 200 aminoácidos y se traduce a la mitocondria.

Los autores del estudio reciente examinaron la capacidad de esta pieza para prevenir el desarrollo de quistes en un modelo animal de ADPKD.

En este estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ratón transgénico de ADPKD que no expresaba el gen PKD-1.

Los investigadores informaron que la expresión del gen que codifica el fragmento PC1-CTT en estos animales ayudó a retardar el crecimiento de los quistes y a preservar la estructura y función renal. En particular, los niveles de marcadores de la función renal en ratones que expresan el fragmento CTT sin el gen PKD-1 fueron similares a los de los ratones de tipo salvaje con un gen PKD-1 intacto.

Para identificar las vías moleculares que median estos efectos del fragmento PC1-CTT, los investigadores examinaron a continuación la interacción del fragmento PC1-CTT con otras proteínas en las células renales. La enzima nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT) localizada en las mitocondrias mostró el mayor nivel de interacción con PC1-CTT. Además, NNT juega un papel vital en la reducción del estrés oxidativo y otras funciones metabólicas.

Experimentos adicionales con ratones que no expresaban los genes NNT y PKD-1 mostraron que la expresión del fragmento PC1-CTT no logró reducir la formación de quistes ni prevenir cambios en la estructura renal en estos ratones. Los ratones que expresaban tanto el gen NNT como el fragmento PC1-CTT mostraron supresión de la formación de quistes y preservación de la estructura renal.

Estos experimentos, dijeron los autores, indican que la capacidad de PC1-CTT para atenuar ADPKD está mediada por su interacción con NNT.

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Luego, los investigadores examinaron cómo el fragmento PC1-CTT afecta los niveles de metabolitos, que son productos intermedios o finales del metabolismo, en un modelo de rata ADPKD.

Los investigadores informaron que el fragmento PC1-CTT ayudó a normalizar el perfil metabólico en ratones que carecían del gen PKD-1 y a reducir los marcadores de estrés oxidativo.

Los investigadores dijeron que la expresión del fragmento PC1-CTT en el modelo de ratón ADPKD aumentó la expresión de NNT en comparación con las contrapartes que no expresaron el fragmento CTT.

Estos resultados fueron consistentes con los resultados obtenidos de muestras humanas, en las que las muestras de tejido de los riñones de personas con ADPKD mostraron niveles más bajos de NNT que sus contrapartes sanas.

Además, PC1-CTT también aumentó la expresión de algunas enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa, una vía involucrada en la producción de energía, en un modelo de ratón con ADPKD.

Dra. Diana Trioloun nefrólogo del Centro Médico Holy Name en Teaneck, NJ, dijo noticias medicas hoy «Las terapias modernas incluyen la desaceleración de la progresión de los quistes, pero desafortunadamente no se ha demostrado que eviten que se formen y que eventualmente provoquen una enfermedad renal».

«La investigación anterior ha aislado genes que se ha demostrado que causan ADPKD», agregó. «[The present study provides] Los nefrólogos y sus pacientes esperan una posible cura en lugar de retrasar la enfermedad renal terminal en la ADPKD. Muestran que la expresión de la porción C-terminal de PC1 a través de la interacción con el nucleótido transhidrogemasa de nicotinamida puede inhibir estos quistes y preservar la función renal en tejidos de ratón. Esto da esperanza a millones de personas y muestra lo importante que es la terapia génica no solo para la PQRAD, sino también para muchas otras enfermedades”.