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El estudio estima el efecto de los cambios de aminoácidos en la infección por SARS-CoV-2

Una nueva investigación dirigida por Costas de Maranas de la Universidad Estatal de Pensilvania predice que los cambios de aminoácidos en el dominio de unión del receptor del SARS-CoV-2 afectarán negativamente la afinidad de asociación y la posterior infección humana. Células.

Sus resultados se derivaron de un nuevo procedimiento de dos pasos llamado Mecánica molecular de área de superficie / red neuronal de Poisson-Boltzmann (NN_MM-GBSA) que calcula la energía de unión de las variantes del dominio de unión del receptor a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). El segundo paso es construir una red neuronal a partir de los resultados para predecir la afinidad de asociación. El equipo logró una tasa de precisión del 82,2% para clasificar los sustitutos de aminoácidos como beneficiosos o no útiles en afinidad por la unión variable.

Los investigadores escriben:

“Por lo tanto, nuestro método establece un marco para la detección eficaz de la variación de afinidad de correlación con cambios de aminoácidos únicos y múltiples desconocidos. Esta podría ser una herramienta muy valiosa para predecir la adaptación del hospedador y la prevalencia de enfermedades zoonóticas de las variantes actuales y futuras del SARS-CoV-2.

estudiando “Predicción aritmética del efecto de los cambios de aminoácidos sobre la afinidad de la asociación entre la proteína de pico SARS-CoV-2 y el receptor ACE humano.” Disponible como borrador de impresión en bioRxiv* Servidor, mientras que el artículo está sujeto a revisión por pares.

(A) La estructura cristalina del compuesto formado entre el complejo RBD y hACE2.  La proteína ACE2 se muestra como superficial en azul y RBD en violeta.  (B) Los restos de variantes de RBD que están en contacto directo con hACE2 se representan como esferas cian.  Los residuos que no están en contacto directo son de color naranja.  (C) Visualización del gráfico de razones de aplicación experimental para las 108 variantes de RBD en el conjunto de datos.  Las barras negras del histograma indican el número de variables en el conjunto de entrenamiento con mayor afinidad de unión en comparación con WT (d, índice de aplicación> 1.0) y las barras grises indican el número de variables con afinidad de unión reducida (d, índice de aplicación <1.0 ).

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(A) La estructura cristalina del compuesto formado entre el complejo RBD y hACE2. La proteína ACE2 se muestra como superficial en azul y RBD en violeta. (B) Los restos de variantes de RBD que están en contacto directo con hACE2 se representan como esferas cian. Los residuos que no están en contacto directo son de color naranja. (C) Una pantalla de histograma KD experimental, relaciones de aplicación para las 108 variantes de RBD en el conjunto de datos. Las barras negras del histograma indican el número de variantes en el conjunto de entrenamiento con mayor afinidad de unión en comparación con WT (KD, proporción de aplicación> 1.0) y las barras grises indican el número de variables con afinidad de unión reducida (KD, proporción de aplicación <1.0).

Resultados

El equipo utilizó un conjunto de 108 variables para evaluar la energía de enlace y la convergencia del dominio de enlace del receptor de las variantes del coronavirus. Las predicciones se basaron en energías de unión MM-GBSA en concordancia parcial con los datos experimentales. Luego, la energía de unión se usó para entrenar un modelo de regresión de la red neuronal usando las condiciones de energía de MM-GBSA degradadas y la proporción de constantes de disociación entre las variantes del virus Corona y la cepa de tipo salvaje original.

“El estudio indicó la aparente constante de disociación K.D, la aplicación Relaciones de todas las variantes posibles con cambios de monoaminoácido en cada locus RBD. AlaskaD, la aplicación Relación (es decir, kD, aplicación, peso/ KD, aplicación, alternativa) Para una variable mayor que uno implica una correlación más fuerte en comparación con WT, mientras que un valor menor que uno indica una correlación más débil. “

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Representación esquemática del flujo de trabajo para construir el NN_MM-GBSA. (A) Se realizaron simulaciones de MD para cada variante de aminoácidos de un solo punto en un disolvente expreso seguido de un análisis de MM-GBSA para calcular los componentes degradados de las energías de unión. (B) Los componentes de potencia de unión de MM-GBSA se alimentaron como entrada a la red neuronal con Kd experimental y las proporciones de aplicación como objetivo de regresión. El modelo se entrena utilizando cinco ciclos del procedimiento de validación de cinco años.

Su modelo mostró una gran precisión en sus resultados con un coeficiente de correlación de Pearson de 0,69 entre los valores predichos y experimentales y una predicción precisa del 82% de la sustitución de aminoácidos y su efecto sobre la correlación. Notaron la falta de una línea de tendencia para el conjunto de datos de entrenamiento a medida que seguían agregando más variables.

Las afinidades de unión más débiles aparecieron cuando los sustitutos de aminoácidos individuales estaban lejos del dominio de unión del receptor de proteína de punta.

Los cambios de aminoácidos en los mutantes E484K, N501Y y K417N de la variante sudafricana B.1.351 y las mutaciones E484K, N501Y y K417T en la variante brasileña P1 aumentaron la afinidad de unión por el receptor ACE2 humano. Los investigadores señalan que se sabe que K417N y K417T reducen la afinidad de unión. Sin embargo, a medida que las variantes se volvieron más infecciosas, los investigadores sugieren que E484K y N501Y dominaron el virus y ejercen una mayor influencia en la afinidad de asociación.

Luego, el equipo analizó variantes con mutaciones dobles, que se sospecha son más contagiosas. Evaluaron la afinidad de enlace entre dos variantes, V503W y E406F, o V503W e Y505W. Las variantes tenían grandes aminoácidos hidrófobos que contribuían a una mayor afinidad de unión por los receptores ACE2 humanos. Las interacciones hidrofóbicas se asociaron principalmente con los anclajes endurecidos.

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Restricciones en NN_MM-GBSA

Los investigadores observaron una desventaja importante del procedimiento de dos pasos: lleva mucho tiempo y se basa en inferencias teóricas sobre la energía de enlace y la afinidad posterior con los receptores ACE2 humanos. Si bien esta limitación puede eludirse utilizando la terminología energética actual del conjunto de entrenamiento equilibrado de 108 variables para hacer nuevas predicciones, será necesario volver a entrenar el modelo de red neuronal.

El trabajo futuro que utilice el procedimiento de dos pasos podría centrarse en casos de infección por coronavirus en animales. Investigaciones anteriores han mostrado evidencia de gatos, perros y roedores infectados con SARS-CoV-2, pero aún se desconoce cómo afectan las variantes a esta especie. “Suponiendo que el entrenamiento de NN_MM-GBSA usando datos de hACE2 es robusto, en principio podría usarse para la evaluación prospectiva de la afinidad relativa de RBD a variantes circulantes de diferentes ACE2 de animales.”

Nota IMPORTANTE

* bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, que dirigen la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.