Cómo los metabolitos de lípidos en el intestino ayudan en la diferenciación reguladora de las células T

Investigaciones anteriores han documentado el efecto de los metabolitos hidrofílicos derivados de la microbiota intestinal sobre la función y el desarrollo de las células inmunitarias. Sin embargo, los efectos inmunomoduladores de los lípidos derivados de la microbiota intestinal no se conocen por completo.

recién Informes científicos El estudio exploró la actividad reguladora inductora de células T (Treg) de los extractos de grasa de las heces de ratones libres de patógenos (SPF).

estancia: Los metabolitos de lípidos derivados de la microbiota intestinal facilitan la diferenciación de células T reguladoras. Crédito de la imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

fondo

Las células Treg son importantes para inducir la tolerancia de la mucosa, ya que amortiguan la respuesta inmunitaria a los antígenos extraños benignos y, como factor de transcripción clave, expresan la caja de cabeza de horquilla P3 (Foxp3). Además, las células Treg inhiben la activación de las células T efectoras y expresan la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

Las células Treg se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo. Sin embargo, su frecuencia es mucho mayor en el colon. La colonización por bacterias comensales parece facilitar el desarrollo de células Treg colónicas que expresan el factor de transcripción relacionado con RAR y el receptor huérfano γ (RORγt).

El número de células T2 en el intestino aumenta significativamente en ratones que carecen de RORγt específico de células Treg (Foxp3).^cree podredumbre^{y / f}). De manera similar, se ha demostrado que la deficiencia de Uhrf1 específica de células T contribuye a la colitis aguda. Estas observaciones apuntan al importante papel de las células Treg en el mantenimiento de la homeostasis inmune en los tejidos de la mucosa.

Las bacterias comensales conducen al desarrollo de células Treg a través de varios mecanismos, incluido el uso de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) como sustrato para la producción de metabolitos lipofílicos. Estudios previos mostraron que el metabolismo de los ácidos grasos por bacterias comensales regula la inmunidad del huésped; Sin embargo, los efectos de los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal sobre otras poblaciones de células inmunitarias siguen sin conocerse.

sobre estudiar

El presente estudio demostró que un extracto de lípidos de heces de rata tiene actividad estimulante de células Treg en el laboratorio. Los investigadores también identificaron todosa través de Ácido retinoico (ATRA) y ácido 9,10-dihidroxi-12Z-octadecenoico (9,10-dihome) como principios activos. Metodológicamente, se utilizaron lípidos basados ​​en fraccionamiento basado en RP-HPLC y cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).

Resultados principales

Se ha descubierto que los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal inducen la diferenciación de Treg. Además, las heces de los ratones SPF, pero no los ratones libres de gérmenes (GF), tenían una alta actividad estimulante de Treg, lo que indica un papel potencial de los metabolitos lipofílicos en la regulación inmunitaria por parte de la microbiota intestinal.

Se detectó actividad estimulante de Treg en la fracción de formiato de metilo del extracto de grasa fecal. Además, 9,10-DiHOME y atRA se identificaron como componentes bioactivos con actividad estimulante de Treg utilizando análisis de lípidos específicos.

El metabolito 9,10-dihome se produce por escisión de 9,10-EPOM por epóxido hidrolasa. En condiciones de GF, la concentración luminal de 9,10-dihome se redujo significativamente. De acuerdo con investigaciones anteriores, esta observación indica que la microbiota intestinal probablemente sea responsable de la producción de 9,10-dihomoma.

La actividad de 9,10-dihomome se redujo significativamente en condiciones de monocultivo con células T vírgenes, lo que sugiere que puede estimular las células Treg indirectamente a través de modificaciones funcionales de las células dendríticas (DC).

Se observó que la activación de PPARγ en las CD estaba regulada al alza aldh1a2, promoviendo así la diferenciación de Treg. Se necesita más investigación para determinar el mecanismo por el cual 9,10-DiHOME confiere actividad inductora de Treg en DC.

Estos resultados indican que el efecto estimulante de Treg de 9,10-DiHOME es una propiedad específica de la estructura que es poco común entre los metabolitos del ácido linoleico (LA). al examinar las huellas en vivo La administración exógena de 9,10-DiHOME en la diferenciación de Treg no observó ningún efecto estimulante de Treg.

Este hallazgo puede explicarse por la presencia de una cierta cantidad de 9,10-DiHOME en el intestino en estado estacionario. De hecho, la cantidad de 9,10-DiHome en el intestino, excluyendo el ciego, permaneció sin cambios, aunque las cantidades luminales de 9,10-DiHome se redujeron significativamente. Esto llevó a los investigadores a especular que la presencia preexistente de 9,10-dihomome en el tejido intestinal podría amortiguar cualquier efecto estimulante adicional de Treg.

La concentración de 9,10-DiHOME en el colon y los tejidos fecales se redujo durante el desarrollo de la colitis. Por lo tanto, la concentración de 9,10-diamina en las heces podría servir como un biomarcador temprano de colitis.

Las bacterias intestinales también pueden ayudar a producir ATRA y 9-Comunidad de Estados Independientes-RA, ya que se encontró ampliamente en las heces de ratones SPF. En particular, 9-Comunidad de Estados Independientes-RA y βRA se unen al receptor retinoide X (RXR) y RARα, respectivamente.

La inducción de células Treg periféricas surge de la unión de un heterodímero RARα/RXR a la región potenciadora del CNS1 en zorrop3 gene.

conclusiones

El presente estudio identificó atRA y 9,10-DiHOME como metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal que exhiben actividad estimulante de Treg. Esto proporcionó una nueva perspectiva sobre la importancia de los metabolitos lipofílicos derivados de la microbiota intestinal para mantener la homeostasis inmunitaria en el intestino.

Además, se estableció una plataforma experimental para identificar metabolitos lipofílicos inmunomoduladores. Esto es posible gracias a la combinación de un en el laboratorio Ensayo de cultivo de células Treg con fraccionamiento por HPLC, seguido de lípidos objetivo. Esta nueva plataforma se puede utilizar para descubrir más metabolitos lipofílicos bioactivos en la luz intestinal, en el futuro.