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Aumento de la aptitud de repetición de la cepa del SRAS-CoV-2 del Reino Unido en las células de las vías respiratorias humanas

Un estudio reciente de Francia mostró que la variante británica del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), también conocida como variante B.1.1.7, podría reproducirse de manera más eficiente en el epitelio bronquial humano remodelado, lo que puede explicar por qué se propaga muy rápidamente entre los humanos. Actualmente, el estudio está disponible de forma gratuita en bioRxiv* Preimpresión del servidor.

Desde su aparición en 2019, se sabe que la población prevalente de SARS-CoV-2 gana diversidad genética de forma continua. Por lo tanto, en unos pocos meses, las mutaciones D614G prevalecieron en todos los grupos de virus, sin embargo, sin evidencia de alta gravedad o mortalidad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

En septiembre de 2020, apareció en el Reino Unido una variante llamada 20I / 501Y.V1 del linaje B.1.1.7, con una posterior propagación rápida por Europa Occidental y Estados Unidos. Mucha evidencia muestra que esta llamada “ variante británica ” puede propagarse de manera más rápida y eficiente en comparación con las cepas europeas preexistentes, especialmente en individuos más jóvenes.

Además, nuevos estudios muestran la tasa de mortalidad potencialmente alta debido a la cepa del Reino Unido, que puede desencadenar olas de enfermedades emergentes, junto con una mayor prevalencia. Sin embargo, todavía hay una falta de evidencia biológica prominente para las diferentes características fenotípicas en comparación con las variantes europeas originales.

En este estudio, un grupo de investigación de la Universidad de Aix-Marseille en Francia (dirigido por el Dr. Frank Tourette) decidió evaluar la capacidad de replicación de una variante del Reino Unido en diferentes modelos celulares, utilizando la cepa ancestral europea D614G (linaje B1) con fines comparativos.

Modelos de células muy específicos / realistas

En este estudio se evaluó la capacidad de replicación de la variante viral 20I / 501Y.V1 (cepa UVE / SARS-CoV-2/2021 / FR / 7b aislada en febrero de 2021 en Marsella, Francia). en el laboratorio Y el Fuera del cuerpo vivo, Utilizando el B.1 BavPat D614G que circuló en Europa en febrero / marzo de 2020 con fines comparativos.

Los experimentos iniciales se llevaron a cabo en dos líneas celulares que se utilizan con frecuencia en el cultivo de SARS Cov-2: VeroE6 / TMPRSS2 (células renales de mono verde africano) y Caco-2 (es decir, células de cáncer colorrectal humano).

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Después de revelar una cinética altamente replicada, los investigadores evaluaron la aptitud reproductiva de ambas cepas mediante el uso de un modelo de células epiteliales de las vías respiratorias humanas recombinantes de origen bronquial.

Más específicamente, después de inocular el epitelio a través de su lado apical en una infección múltiple de 0.1 (que se realizó para imitar la vía normal de infección), los investigadores monitorearon la secreción de nuevos virus en el lado apical 2-4 días después de la infección y midieron el retorno intracelular del material genético viral por día.

Capacidad de replicación in vitro e in vivo para la variante 20I / 501Y.V1 en comparación con la cepa B.1 D614G.  (AB) Cinética de replicación en células VeroE6 TMPRSS2 (A) y Caco-2 (B).  La proliferación viral se evaluó utilizando el ensayo RT-qPCR.  (C) Representación gráfica de experimentos con epitelio reconstituido de las vías respiratorias humanas (AEH) de origen bronquial.  (DE) Cinética de secreción de virus en el aspecto apical del epitelio medida usando el ensayo TCID50 149 (D) y el ensayo RT-qPCR (E).  (F) Estimación de la infección viral (es decir, la relación entre el número de partículas infecciosas y el número de ARN viral).  (G) Rendimientos de ARN viral intracelular medidos a una resolución de 4 dpi usando el ensayo RT-qPCR.  (AG) Los datos representan la media ± DE de triplicados.  No se observaron diferencias estadísticas entre las dos cepas virales (p> 0,05; prueba de Mann-Whitney no apareada).  (H) Seguimiento del linaje 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G en el lado apical.  Cada línea representa los resultados del inserto HAE.  (I) Relaciones estimadas de 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G individuales de ARN intracelular a 4dB (I).  Los valores de p (HI) se determinaron frente a las proporciones iniciales utilizando la prueba de Kruskal-Wallis seguida de un análisis de Dunn sin corregir posteriormente.  La representación gráfica se creó utilizando BioRENDER.” altura =”585″ src =”https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/3/2021.03.22.436427v1.jpg” srcset =”https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210324100818/ri/750/picture/2021/3/2021.03.22.436427v1.jpg 750w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ ts / 20210324100818 / ri / 550 / picture / 2021/3 / 2021.03.22.436427v1.jpg 550w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210324100818/ri/450/picture/2021/3/ 2021.03.22.436427v1.jpg 450w” tamaños =”(ancho mínimo: 1200 px) 673 px, (ancho mínimo: 1090 px) 667 px, (ancho mínimo: 992 px) calc (66.6vw – 60 px), (ancho mínimo: 790 px) 750 px, (ancho mínimo: 480 px) calc (100vw – 40px), calc (100vw – 30px)” title =”Capacidad de replicación in vitro e in vivo para la variante 20I / 501Y.V1 en comparación con la cepa B.1 D614G.  (AB) Cinética de replicación en células VeroE6 TMPRSS2 (A) y Caco-2 (B).  La proliferación viral se evaluó utilizando el ensayo RT-qPCR.  (C) Representación gráfica de experimentos con epitelio reconstituido de las vías respiratorias humanas (AEH) de origen bronquial.  (DE) Cinética de secreción de virus en el aspecto apical del epitelio medida usando el ensayo TCID50 149 (D) y el ensayo RT-qPCR (E).  (F) Estimación de la infección viral (es decir, la relación entre el número de partículas infecciosas y el número de ARN viral).  (G) Rendimientos de ARN viral intracelular medidos a una resolución de 4 dpi usando el ensayo RT-qPCR.  (AG) Los datos representan la media ± DE de triplicados.  No se observaron diferencias estadísticas entre las dos cepas virales (p> 0,05; prueba de Mann-Whitney no apareada).  (H) Seguimiento del linaje 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G en el lado apical.  Cada línea representa los resultados del inserto HAE.  (I) Relaciones estimadas de 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G individuales de ARN intracelular a 4dB (I).  Los valores de p (HI) se determinaron frente a las proporciones iniciales utilizando la prueba de Kruskal-Wallis seguida de un análisis de Dunn sin corregir posteriormente.  La representación gráfica se creó utilizando BioRENDER.” ancho =”750″/><meta itemprop=

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Capacidad de replicación in vitro e in vivo para la variante 20I / 501Y.V1 en comparación con la cepa B.1 D614G. (AB) Cinética de replicación en células VeroE6 TMPRSS2 (A) y Caco-2 (B). La proliferación viral se evaluó utilizando el ensayo RT-qPCR. (C) Representación gráfica de experimentos con epitelio reconstituido de las vías respiratorias humanas (AEH) de origen bronquial. (DE) Cinética de secreción de virus en el aspecto apical del epitelio medida usando el ensayo TCID50 149 (D) y el ensayo RT-qPCR (E). (F) Estimación de la infección viral (es decir, la relación entre el número de partículas infecciosas y el número de ARN viral). (G) Rendimientos de ARN viral intracelular medidos a una resolución de 4 dpi usando el ensayo RT-qPCR. (AG) Los datos representan la media ± DE de triplicados. No se observaron diferencias estadísticas entre las dos cepas virales (p> 0,05; prueba de Mann-Whitney no apareada). (H) Seguimiento del linaje 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G en el lado apical. Cada línea representa los resultados del inserto HAE. (I) Relaciones estimadas de 20I / 501Y.V1 / BavPat D614G individuales de ARN intracelular a 4dB (I). Los valores de p (HI) se determinaron frente a las proporciones iniciales utilizando la prueba de Kruskal-Wallis seguida de un análisis de Dunn sin corregir posteriormente. La representación gráfica se creó utilizando BioRENDER.

Una nueva raza vence a la vieja

El estudio mostró que los títulos infecciosos y el rendimiento de material genético viral en el lado apical de las células fueron ligeramente más altos para la variante del Reino Unido en el tercer y cuarto día de la infección. Lo mismo fue válido para la producción intracelular del material genético viral al cuarto día de infección.

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Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas, mientras que la infección relativa estimada del virus (que se calculó como la relación entre el número de partículas infecciosas y el número de ARN viral o material genético) fue similar para ambas cepas virales en todos los momentos de muestreo. .

Lo más destacado de este estudio fue cuando ambos virus se pusieron en competencia en el epitelio bronquial reconstituido porque la variante británica superó posteriormente a la cepa ancestral, independientemente de la proporción inicial utilizada en este estudio.

Comprensión del reemplazo de estrés

“Nuestros resultados mostraron que 20I / 501Y.V1 es más favorable que BavPat D614G en el epitelio humano de los bronquios reconstituidos.” Como dicen los autores del estudio sobre esto bioRxiv papel. Y agregaron: “Esto puede explicarse por la presencia de la mutación N501Y en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga, que mejora la unión de las partículas virales a los receptores ACE2.”.

Sin embargo, esto puede conducir a algunas ventajas de aptitud del virus, como se demostró recientemente en proyectos de investigación que utilizaron cepas virales modificadas genéticamente y, más específicamente, se han observado resultados similares con la mutación D614G, ya que las nuevas cepas G614 superan a las cepas D614G originales cuando se colocan. en competencia.

Todos dijeron que este estudio podría contribuir a mejorar nuestra comprensión de la sustitución progresiva de las cepas circulantes por la variante 20I / 501Y.V1 del SARS-CoV-2 (o Reino Unido). La aparición de diferentes variantes plantea muchas preguntas sobre el curso futuro de esta epidemia. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de realizar más esfuerzos de investigación en esta área.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, que dirigen la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.