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Una nueva estructura proteica inhibe el COVID-19 letal en ratones

Investigadores en los Estados Unidos han desarrollado una nueva proteína que previene enfermedades mortales entre ratones con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

El equipo diseñó una copia soluble, corta y débil del receptor de la célula huésped original asociado con una estructura superficial en el SARS-CoV-2 llamada pico durante la primera etapa del proceso de infección.

El equipo, de la Escuela de Medicina Feinberg en Chicago, la Universidad de Chicago y la Universidad Northwestern en Evanston, sospechaba que una versión amputada y soluble de este receptor unido a la membrana, llamado enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), sería una trampa para la asociación SARS-CoV-2 Neutraliza la infección.

Ahora, Daniel Patel y sus colegas informan que cuando se administró la nueva proteína ACE2 en un modelo de ratón que se volvió susceptible a la enfermedad mortal SARS-CoV-2, los animales se enfermaron con una enfermedad leve a moderada solo durante unos días. La enfermedad pulmonar mejoró significativamente en estos ratones el día 6.

Por otro lado, los animales no tratados que servían como grupo de control se enfermaron gravemente y tuvieron que ser sacrificados al sexto o séptimo día.

“Informamos aquí que la administración de una nueva proteína ACE2 soluble a estos ratones previno por completo la letalidad observada en animales no tratados y resultó en una enfermedad leve con daño pulmonar reversible”, dice Patley y el equipo.

Añaden: “Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que una proteína que se supone que usa el mecanismo de injerto para neutralizar el virus es completamente efectiva in vivo”.

Una copia impresa del trabajo de investigación está disponible en bioRxiv* Servidor, mientras que el artículo está sujeto a revisión por pares.

Faltaban estudios in vivo de neutralización viral por ACE2

El SARS-CoV-2 utiliza ACE2 de longitud completa unido a la membrana como receptor primario de la célula huésped antes de la entrada del virus.

Dado que el ACE2 se ha identificado como un receptor para el SARS-CoV-1 desde 2003, los experimentos in vitro han demostrado que el ACE2 soluble original puede neutralizar la proteína de pico viral.

“De acuerdo con este concepto a principios de 2020, planteamos la hipótesis de que la ACE2 soluble, al actuar como cebo, podría usarse como un enfoque terapéutico potencial para la infección por SARS-CoV-2”, escribieron Patley y sus colegas.

“Se han realizado estudios recientes en el laboratorio que prueban los señuelos del SARS-CoV-2”, dice el equipo. “Los estudios in vivo, sin embargo, en modelos animales apropiados, que sepamos, no están disponibles”.

Batlle y sus colegas diseñaron previamente variantes de ACE2 soluble que son más cortas que la ACE2 soluble original y, por lo tanto, son más adecuadas para tratar la enfermedad renal, ya que son susceptibles de filtración glomerular.

Una de las variantes cortas de ACE2 que contiene 618 aminoácidos (ACE2 1-618) mostró una alta actividad enzimática. Cuando el equipo combinó esta variante con un dominio de unión (ABD) de albúmina pequeña (5 kDa), la duración de la acción de la proteína in vivo se extendió a aproximadamente 3 días, en comparación con aproximadamente 8 horas para ACE2 1-618.

Mayor afinidad de unión a proteínas.

El equipo informó recientemente que ACE2 1-618-ABD puede neutralizar la infección por SARS-CoV-2 en orgánulos renales humanos. Sin embargo, la estructura de la proteína es monomérica, y el equipo sospechaba que las herramientas de poda de picos virales podrían ser más adecuadas para las formas oscuras que se unen a ACE2.

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Para lograr la dimerización, el equipo combinó ACE2 1-618-ABD con una región similar a una bisagra llamada DDC.

En el ensayo de afinidad de unión, la construcción de ACE2 1-618-DDC-ABD resultante mostró aproximadamente 30 veces mayor afinidad por el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 que el ACE2 1-618-ABD mono.

A continuación, el equipo utilizó un modelo de ratones modificados genéticamente que se volvieron susceptibles a una infección mortal por SARS-CoV-2 para evaluar el valor preventivo y terapéutico preclínico de la nueva proteína en COVID-19.

La tasa de mortalidad entre estos ratones humanos que expresan ACE2 (ratones k18-hACE2) es esencialmente del 100% una vez infectados con una dosis viral alta de SARS-CoV-2.

¿Cuáles fueron los resultados?

Los ratones infectados con SARS-CoV-2 tratados con ACE2 1-618-DDC-ABD desarrollaron una enfermedad leve a moderada en los primeros días.

Sin embargo, al sexto día, la anatomía pulmonar mejoró y los títulos virales se redujeron significativamente en estos animales.

“En este modelo, la eficacia de la nueva proteína ACE2 soluble humana se demostró al reducir la tasa de mortalidad del 100% al 0% en animales machos y hembras en el sexto día de la inoculación posterior al virus”, dicen Patel y sus colegas.

Por otro lado, los animales de control no tratados se enfermaron gravemente y tuvieron que ser sacrificados al sexto o séptimo día. El tejido pulmonar reveló hemorragia alveolar extensa, infiltración mononuclear e infiltrativa.

Presunto mecanismo de acción para ACE2 1-618-DDC-ABD.  El ACE2 1-618-DDC-ABD administrado (semicírculos rojos) se une al SARS-CoV-2 para actuar como un señuelo para inhibir la unión del SARS-CoV-2 a los receptores ACE2 de longitud completa unidos a la membrana (azul) .  Esto evita la absorción del compuesto ACE2-SARS-CoV-2 activado por TMPRSS2 (verde).  Modificado de Davidson et al, Hypertension 2020 (10).  Fue creado con biorender.com.

Presunto mecanismo de acción para ACE2 1-618-DDC-ABD. El ACE2 1-618-DDC-ABD administrado (semicírculos rojos) se une al SARS-CoV-2 para actuar como un señuelo para inhibir la unión del SARS-CoV-2 a los receptores ACE2 de longitud completa unidos a la membrana (azul) . Esto evita la absorción del compuesto ACE2-SARS-CoV-2 activado por TMPRSS2 (verde). Modificado de Davidson et al, Hypertension 2020 (10). Fue creado con biorender.com.

Métodos similares pueden ayudar a combatir los brotes de coronavirus actuales y futuros

Los investigadores dicen que los resultados demuestran por primera vez la eficacia total de la proteína soluble ACE2 para la prevención y el tratamiento de la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 en un modelo animal preclínico.

El equipo concluye: “Es muy probable que las estrategias que utilizan el mismo enfoque sean efectivas para prevenir y tratar el COVID-19 y convertirse en un complemento esencial para combatir la epidemia actual y los brotes futuros de otros coronavirus que utilizan ACE2 como su receptor principal”.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, dirigiendo la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni tratados como información estática.

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