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Un rico lenguaje molecular guía la formación de pequeñas gotas de líquido en las células

Un rico lenguaje molecular guía la formación de pequeñas gotas de líquido en las células

Una toma de una gotita de proteína (imagen central) rodeada de varias interacciones de aminoácidos (que se muestran alrededor de la gota) que estabilizan la gotita de líquido rico en proteínas. | Imagen: Ingeniería de Texas A&M

Mirar dentro de una célula biológica revela un mundo microscópico bullicioso. En este campo trabajan estructuras especializadas llamadas orgánulos que realizan funciones celulares vitales.

Curiosamente, algunos orgánulos desafían las convenciones aceptadas: en lugar de estar rodeados por una membrana protectora, no tienen membrana y toman la forma de gotas líquidas aisladas. Las reglas que gobiernan la formación de estas gotas, un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, son un área de investigación nueva y que se sigue de cerca.

Un equipo de científicos de la Universidad de Ingeniería Texas A&M, la Universidad de Delaware y la Universidad Rutgers ha descubierto que los aminoácidos, o residuos, que componen las proteínas dentro de las gotas interactúan de más formas de las que se reconocen actualmente. Los investigadores muestran que estas interacciones facilitan la agregación de proteínas y, en última instancia, la separación de fases líquido-líquido en gotas.

Los investigadores publicaron sus resultados en la revista Nature Chemistry.

Su trabajo es un paso hacia la ampliación de la comprensión de la biología celular, el desarrollo de tratamientos para enfermedades que involucran agregados proteicos patológicos, como el Alzheimer y el Parkinson, y la ingeniería de nuevos materiales blandos obtenidos mediante bioingeniería.

El reciente descubrimiento de gotitas líquidas dentro de células vivas se realizó por primera vez en las células microbianas de un gusano que habita en el suelo, Caenorhabditis elegans (C. elegans). Dentro del embrión del gusano, unas estructuras sin membrana llamadas gránulos P realizan funciones reproductivas esenciales. Cuando los examinaron más a fondo, los investigadores descubrieron que los gránulos de P carecen de membranas y pueden gotear, unirse o disolverse, y tienen propiedades muy parecidas a las de un fluido. Además, estos gránulos de P pueden mantener su integridad dentro del citoplasma gelatinoso, como las gotas de aceite en el agua.

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«En 2009 hubo un cambio fundamental en la forma de pensar sobre la división celular en términos de la aparición de estructuras similares a gotas», dijo el Dr. Jitin Mittal, profesor Aarti McFerrin en el Departamento de Ingeniería Química y autor principal. «La mayoría de los biólogos han comenzado a aceptar que la separación de fases no es la excepción, sino más bien la regla por la cual las células biológicas dividen unidades funcionales distintas de los orgánulos unidos a membranas».

Pero, ¿cómo es que sólo proteínas específicas que deambulan por el citoplasma junto con millones de otras se ensamblan en gotitas funcionales? La evidencia sugiere que las proteínas intrínsecamente desordenadas o aquellas que carecen de una estructura tridimensional ordenada pueden ser esenciales en la separación de fases. Sin embargo, las interacciones entre proteínas desordenadas que regulan la separación de fases aún no se han determinado por completo.

«Todavía no tenemos una idea clara de qué aminoácidos en las regiones desordenadas proporcionan la fuerza impulsora para la separación de fases», dijo Shiv Rekhi, estudiante de posgrado en el laboratorio de Mittal y autor principal. «Queríamos romper con las reglas establecidas, seguir mostrando la separación de fases y luego determinar cómo cada aminoácido contribuye al proceso».

En su investigación, el equipo utilizó una proteína sintética desordenada que contiene secuencias de aminoácidos que recuerdan a las proteínas naturales. Luego, los investigadores crearon variantes de proteínas eliminando o agregando un tipo específico de aminoácido y evaluaron si todavía se producía condensación de las gotas. Junto con sus colegas, llevaron a cabo experimentos microscópicos y de turbidez para evaluar la naturaleza física de la gota enriquecida con proteínas. Finalmente, utilizando simulaciones a gran escala, Rekhi exploró cómo las interacciones atómicas entre aminoácidos dentro de una secuencia de proteínas se traducían en la formación de gotas líquidas observadas experimentalmente.

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«La opinión predominante es que se requieren tirosina y/o arginina para la separación de fases. Probamos esto directamente creando variantes de proteínas en las que eliminamos estos residuos, y aún así obtuvimos la separación de fases», dijo Rekhi. «Estos y muchos otros experimentos lo han demostrado. «La separación de fases puede ocurrir sin tantos desperdicios como la gente cree que son necesarios».

Los investigadores encontraron que todas menos una de las 12 variantes de proteínas mostraban separación de fases, lo que confirma la presencia de múltiples interacciones entre los residuos de aminoácidos que componen la proteína desordenada.

«Durante un tiempo, la gente en este campo asumió que un conjunto limitado de reglas podría describir la formación de gotas. «Hemos demostrado que todo en la secuencia de proteínas importa», dijo Mittal. «Nuestro artículo demuestra que el lenguaje molecular de la separación de fases es muy importante. más rico y más complejo”.

Otros contribuyentes a la investigación incluyen a Cristóbal García García y la Dra. Christy L. Keck de la Universidad de Delaware; El alcalde Barai y el Dr. Benjamin Schuster de Rutgers, Universidad Estatal de Nueva Jersey.

Esta investigación está financiada por la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Welch.

Ampliando el lenguaje molecular de la separación de fases proteína-líquidoquímica natural

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