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¿Qué mutaciones en el SARS-CoV-2 debemos temer?

Las variantes sudafricana, británica y brasileña … El mundo lleva algunas semanas conteniendo la respiración, preocupado por la aparición de estos nuevos coronavirus que se distinguen de sus antecesores en circulación por una o más mutaciones que les otorgan ciertas ventajas. Por lo tanto, se sabe que la variante llamada “británica”, debido a que se detectó por primera vez en el sur de Inglaterra, es más contagiosa y pronto se volverá frecuente. De hecho, según los resultados preliminares de una encuesta realizada por el Ministerio de Sanidad, ya representará alrededor del 1% de las pruebas positivas para Covid-19 en Francia a pesar de las fronteras cerradas. Ansiedad inmunológica. ¿Afectan estas mutaciones a la eficacia de las vacunas que se distribuyen en un gran número de países? ¿Los anticuerpos producidos en infecciones anteriores evitan que los recién llegados se neutralicen? En otras palabras, ¿el SARS-CoV-2 escapa por selección natural a la fuerza neutralizante de los anticuerpos dirigidos contra él? Como ya hemos visto con otros virus corona ?

Para averiguarlo, Jesse Bloom del Centro de Investigación del Cáncer Fred-Hutchinson en Seattle, EE. UU., Y sus colegas. Probar los efectos de muchas mutaciones de anticuerpos Se encuentra en el suero de pacientes previamente infectados. Cabe señalar de entrada que esta es solo una publicación previa, aún no ha sido validada por pares, pero está despertando un gran interés en la comunidad científica. La ventaja del enfoque elegido es probar un grupo de anticuerpos (estamos hablando de un anticuerpo policlonal) en lugar de un solo tipo (un anticuerpo monoclonal): así las condiciones están más cerca de la realidad fisiológica. Los biólogos están particularmente interesados ​​en la región RBD de la proteína S (por Montaje, O “espícula”) de SARS-CoV-2. Algunos requisitos básicos son esenciales para una comprensión completa. La proteína S, que estresa al virus y le da la apariencia de una corona (de ahí su nombre “Coronavirus”), consta de un grupo de tres unidades de proteína idénticas.

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La proteína S SARS-CoV-2 consta de un conjunto de tres subunidades (o monómeros) idénticas. Aquí solo se detalla uno, los otros dos se muestran en gris. Distinguimos las regiones centrales, como el dominio N-terminal (En azul oscuro) Y dominio RBD (Rosado).

© 5-HT2AR

Cada uno está compuesto por 1273 aminoácidos. Entre ellos, los que se encuentran entre los 14mi Y 305mi Forman el dominio denominado “N-terminal” y los comprendidos entre 319mi Y 541miDominio de enlace de receptor (RBD) para Campo de receptores de unión), Es decir, la región a través de la cual el coronavirus se une al receptor (enzima 2 convertidora de angiotensina, denominada ACE2) de las células que infecta. Estas dos regiones son los objetivos principales de los anticuerpos que se encuentran en el suero convaleciente.

Aproximadamente veinte aminoácidos diferentes componen cualquier proteína. Están designados por letra según el código internacional.

El código internacional de aminoácidos.

El código internacional de aminoácidos.

© ENS Lyon

Por lo tanto, una mutación de proteína se observa de la siguiente manera: la letra del aminoácido modificado, seguida de su número de sitio y, a veces, el aminoácido que lo reemplazó. Por ejemplo, la mutación E484K significa que el ácido glutámico (E) cae a 484mi La posición fue reemplazada (en el RBD, por lo tanto) por lisina (K); La mutación E484 solo indica que el ácido glutámico en sí ha sido reemplazado sin más explicación. Estos cambios, individuales o múltiples, no suelen tener consecuencias, pero en ocasiones tienen efectos drásticos sobre la función de las proteínas, la síntesis 3D y el reconocimiento a través de anticuerpos preexistentes. Sin embargo, debe recordarse que el genoma del SARS-CoV-2 muta levemente en comparación con otros virus, como la influenza.

El primer resultado: las mutaciones que reducen significativamente la actividad de los anticuerpos se encuentran en tres regiones específicas del RBD, llamadas “bucles”: el “ápice”, que es una región que entra en contacto directo con ACE2; Un anillo ubicado cerca de la cresta, cuya vecindad consta de los aminoácidos 443 a 450 y 494 a 501; Finalmente, un área (llamada Núcleo En inglés) en la base de RBD.

Regiones de la proteína S donde las mutaciones son una preocupación.

Regiones del dominio RBD de la proteína S donde las mutaciones reducen severamente la afinidad del anticuerpo en suero convaleciente: ápice (encima), Un anillo y su circunferencia cerca de la cresta. (en el centro) Y kernel o “core” (En el fondo).

© A. Greaney y col.

El estudio también mostró que la eficacia de todo el suero de convalecencia analizado disminuyó con la mutación F456 y la mayoría de estas vacunas se debieron a la mutación E484. Estas dos modificaciones se relacionan con los montículos RBD. Además, la mutación E484, que se encuentra en dos variantes, una que apareció en Sudáfrica y la otra en Brasil (ahora detectada en Japón), será la más importante en términos de reducción de la fuerza neutralizante del anticuerpo: esta disminución varía en un factor de 35 a 60 con Mutantes E484K, E484Q y E484P. Sorprendentemente, dos de las vacunas no vieron disminuida su actividad por la mutación E484, que muestra la diversidad de las respuestas inmunes de las personas infectadas. Otras mutaciones de RBD, como G446V y, en menor medida, G485R y S494P, tienen efectos igualmente notables que E484.

Dos mutantes, K417N y N501Y, se suman a E484K en la variante sudafricana. K417N inhibe el reconocimiento de algunos anticuerpos monoclonales, pero las mutaciones en este sitio (K417) solo afectaron levemente la neutralización por suero convaleciente probado por el equipo de Jesse Bloom. La mutación N501Y, característica de la variante inglesa, potencia la afinidad de la proteína S por el receptor ACE2 (ubicado en un grupo de seis aminoácidos que entran en contacto directo con ACE2), lo que explica el aumento de infección observado. Sin embargo, esta mutación N501Y no modularía la capacidad del anticuerpo para unirse al dominio RBD, lo cual es tranquilizador. Por lo tanto, cualquier mutación en las áreas críticas mencionadas anteriormente no sería dañina. En total, la variante inglesa presenta 17 modificaciones (mutaciones o eliminaciones), lo cual es un récord. En el gen de la proteína S, estos son N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A y D1118H más el aclaramiento de aminoácidos en 69, 70 y 144.mi Posiciones. Otras mutaciones se encuentran en otras partes del genoma: T1001I, A1708D, I2230T, R52I, Y73C, D3L, S235F … Tenga en cuenta que las cifras relacionadas con el aumento de infecciones aún no se han publicado.

¿Qué tan comunes son las mutaciones RBD? La exploración de la base de datos Gisaid (Global Avian Flu Sharing Initiative), que recopila resultados de secuenciación de todo el mundo, muestra que la mutación E484 se encuentra en el 0,1% de las secuencias conocidas, lo cual no es así. .

Las cuatro mutaciones más comunes (en comparación con La secuencia de referencia del constructor para hCoV-19 / Wuhan / WIV04 / 2019), En este caso S477N, N439K, N501Y e Y453F tendrían poco efecto sobre la eficacia del anticuerpo. Por ejemplo, la mutación S477N puede ser característica de una variante que circula en Melbourne, Australia, y la subespecie británica que ahora se encuentra en toda Europa. En cuanto a la mutación Y453F, sería típica de variantes encontradas en visones de cultivo, ya que también encontramos una mayor transmisión de N501Y.

Las 10 mutaciones más comunes del Coronavirus.

Las 10 mutaciones en RBD del dominio de unión al receptor ACE2 más comunes.

Finalmente, los autores insisten en monitorear de cerca la mutación E484, que es la más preocupante, pero también la potencialmente dañina desde el punto de vista inmunológico, que puede afectar entre 443 aminoácidos.mi Y 450mi Sitio, además de los ubicados espacialmente alrededor de 484miY (L455, G485, F486 y F490). Además, el trabajo realizado constituye una especie de catálogo al que hacer referencia en caso de que surja una nueva variante: sabremos rápidamente si tenemos que preocuparnos o no por la mutación concreta.

Respecto a la eficacia de las vacunas, Jesse Bloom quiere tranquilizar afirmando que “incluso una disminución en el poder neutralizante de algunos anticuerpos no conduce necesariamente a una disminución significativa de la protección de la vacuna, porque las vías inmunes que las provocan son variadas y variadas”.