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Nuevo modelo respiratorio predice mecanismos alterados por variantes del SARS-CoV-2

Con la aparición de nuevas variantes del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se ha definido por oleadas de infecciones y hospitalizaciones en aumento en la población. Dos olas notables fueron causadas por las variantes SARS-CoV-2 Delta y Omicron.

estancia: El modelado predice los mecanismos alterados por mutaciones de las variantes delta y omicron del SARS-CoV-2. Haber de imagen: D-Krab/Shutterstock.com

En el título del virus del hisopo nasal, la variante delta se asoció con cargas tres veces más altas en comparación con la variante alfa, mientras que se observó un aumento adicional de 1,5 veces en los hisopos infectados con omicron. Hasta la fecha, las modificaciones del sitio en la espiga y otros dominios virales han sido los únicos mecanismos propuestos como responsables de tal aumento de la infección nasal del huésped.

En un nuevo estudio publicado el bioRxiv * Servidor de preimpresión, los investigadores estudiaron tres rutas potenciales de infección celular y replicación viral que se vieron afectadas por las mutaciones del SARS-CoV-2 mediante el uso de un modelo respiratorio novedoso.

sobre estudiar

Los investigadores desarrollaron un modelo mecánico, en el huésped, de infección respiratoria preinmune que se aplicó a pacientes no inmunizados, previamente no infectados e inmunocomprometidos. Este modelo se utilizó para predecir la infección y la carga viral de la exposición inhalada al SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio a corto plazo (horas a días).

En estas escalas de tiempo, el modelo asume que todas las protecciones del sistema inmunológico se han ido, lo que corresponde a la exposición a un nuevo virus. Todos los resultados que utilizan este modelo se basan en los mejores datos disponibles para la variante alfa del SARS-CoV-2.

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Los investigadores también usan el modelo para investigar tres mecanismos potenciales para las muchas mutaciones del SARS-CoV-2 observadas en las variantes delta y omicron. La infección celular, o el potencial de infección frente a una célula de virión infecciosa por segundo, fue el primer mecanismo estudiado utilizando el modelo actual.

La duración de la fase de eclipse, o el tiempo entre la endocitosis y la descarga del primer virión por una célula recién infectada, fue el segundo mecanismo, mientras que el tercer mecanismo fue la eficiencia de la replicación viral, la cantidad de virus infecciosos que se replican por día.

Los autores buscaron identificar cambios en los valores de los parámetros más conocidos para la variable alfa que podrían explicar los grandes aumentos de las variables delta y omicron en los títulos nasolabiales.

Diagrama del estado de virus infeccioso total replicado en 24 (izquierda) y 48 (derecha) de una sola célula infectada (ciliada) en el conducto nasal superior, calculado sobre bandas de probabilidad de infección por encuentro de células ciliadas por segundo (horizontalmente) y número de virus infecciosos repetir diariamente (vertical).  Las simulaciones comienzan al inicio de la infección celular y asumen un tiempo de respuesta variable alfa de 12 h antes de que las células infectadas comiencen a proliferar.  Los datos presentados son promedios de más de 100 realizaciones, con órdenes de magnitud en grupos de niveles y en la barra de colores.

Diagrama del estado de virus infeccioso total replicado en 24 (izquierda) y 48 (derecha) de una sola célula infectada (ciliada) en el conducto nasal superior, calculado sobre bandas de probabilidad de infección por encuentro de células ciliadas por segundo (horizontalmente) y número de virus infecciosos repetir diariamente (vertical). Las simulaciones comienzan al inicio de la infección celular y asumen un tiempo de respuesta variable alfa de 12 h antes de que las células infectadas comiencen a proliferar. Los datos presentados son promedios de más de 100 realizaciones, con órdenes de magnitud en grupos de niveles y en la barra de colores.

Resultados

No hubo un solo cambio en la probabilidad de infección o la tasa de recurrencia, ni una combinación de mutaciones, que resultaron ser responsables del aumento de la carga viral de las variantes delta y omicron en comparación con la variante alfa. Sin embargo, una explicación plausible de este aumento de la carga viral podría deberse a la mayor eficiencia de la célula infectada en la replicación, mientras que también se elimina hasta el doble de niñas infectadas por día.

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Luego, los investigadores redujeron el tiempo de respuesta de su experimento anterior de 12 horas a dos horas, y luego permitieron que el modelo funcionara durante dos días consecutivos. Para ello, se observó un aumento significativo en el número de células infectadas que salían de la fase de eclipse, así como un aumento en la eliminación de virus infecciosos.

Más específicamente, la reducción del período de latencia de 12 a 6 horas aumentó la carga viral en tres o cuatro órdenes de magnitud con un promedio de 500 a 4000 viriones eliminados por día después de la latencia.

Las observaciones realizadas en el estudio actual están relacionadas con las observaciones clínicas, donde la variante delta hizo que los títulos virales aumentaran hasta en tres órdenes de magnitud. Además, los investigadores encontraron que la combinación de la alta tasa de replicación del virión y los cortos tiempos de latencia reflejan de cerca las cargas virales de Omicron.

Evolución dinámica de la carga viral (curvas continuas) y el total de células infectadas (curvas discontinuas) durante 2 días de una sola célula a partir del momento de la infección, comparando los resultados de las fases de eclipse de 12 (rojo), 6 (naranja) y 2 (azul) h, y para la eliminación de células infectadas el día después del eclipse fase 500 (arriba a la izquierda), 1000 (arriba a la derecha), 1500 (abajo a la izquierda). Todas las simulaciones de probabilidad constante 0.2 de lesión por encuentro celular por segundo como se usa en [Chen et al. 2022] para una variable alfa.

Conclusiones

Los investigadores se centraron únicamente en el conducto nasal en este estudio. Dentro de las 24 a 48 horas inmediatamente posteriores a la infección de una de las células epiteliales nasales en la entrada del conducto nasal, el modelo expulsa la carga viral dentro del conducto nasal, fluye hacia la nasofaringe y el número de células nasales infectadas. Los investigadores simularon los resultados en carga viral y células infectadas para estos tres efectos mecánicos en una variedad de parámetros cinéticos.

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Acortar la fase de eclipse, el tiempo entre la captación celular del virus y el comienzo de la replicación y eliminación del virus infeccioso, por sí solo podría generar una carga viral de tres a cinco veces mayor dentro de los dos días posteriores a la infección inicial, según las simulaciones del modelo. El aumento de las tasas de replicación viral por parte de una célula infectada puede conducir a un aumento de uno a uno en la carga viral; Sin embargo, aumentar la susceptibilidad de las células a la infección no tiene ningún efecto y reduce la carga viral.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, orientar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

  • Pearson, c. silbador, t. Chen, A. et al. (2022). El modelado predice los mecanismos alterados por mutaciones de las variantes delta y omicron del SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101/ 2022.02.23.481492