La combinación TILT-123/TIL parece segura y factible en el tratamiento del melanoma metastásico

El tratamiento con TILT-123 solo o en combinación con terapia de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) intravenoso o intratumoral es seguro y factible para pacientes con melanoma metastásico avanzado, según datos de un ensayo en fase (NCT04217473) presentado en la Sociedad Europea de Oncología Médica ( ESMO) Jornada de Inmuno-Oncología. Los datos del estudio mostraron que no se observaron toxicidades limitantes de la dosis.

El tratamiento con adenovirus oncolítico en combinación con la terapia TIL resultó en eventos adversos (EA) de grado 3/4 asociados con TILT-123 y 5 asociados con la terapia TIL, aunque ningún EA se consideró limitante de la dosis; Sin embargo, 4 EA graves se asociaron con TILT-123, incluida fiebre (n = 3) e infección en el tumor inyectado (n = 1).

Cabe señalar que la tasa de control de la enfermedad fue del 38% (n = 16). De los pacientes evaluados, el 62,5% tuvo enfermedad progresiva, el 25% tuvo enfermedad estable (SD), el 6,3% tuvo una respuesta parcial (PR) y el 6,3% tuvo una respuesta completa (RC).

«Se ha observado la actividad clínica de esta terapia combinada, incluidas respuestas en pacientes con melanoma difícil de tratar», dijo Tyne J. Monberg, MD, del Centro Nacional de Inmunoterapia contra el Cáncer, Departamento de Oncología, Hospital Universitario Herlev de Copenhague. , Dinamarca.

tratamiento del VPH

Se sabe que la terapia con virus oncolíticos mata las células cancerosas y aumenta la capacidad de iniciar una respuesta inmune contra el tumor de un paciente, lo que la convierte en un enfoque terapéutico atractivo, explicó Monberg en una presentación de datos.

TILT-123 es un adenovirus oncolítico diseñado para administración intravenosa (IV) o intratumoral y puede replicarse selectivamente en células cancerosas. Esto, a su vez, conduce a la destrucción lítica directa del tumor y a la exposición de los antígenos tumorales al sistema inmunológico. Vale la pena señalar que este enfoque terapéutico también tiene un alto nivel de producción de transgenes, lo que conduce al reclutamiento de células.

Los investigadores pretenden explorar el beneficio de TILT-123 cuando se combina con otros tipos de inmunoterapia, como los TIL, basándose en la promesa de utilizar adenovirus oncolíticos en pacientes, dijo Monberg. Plantearon la hipótesis de que la combinación de TILT-123 con la terapia TIL aumentaría la eficacia de la terapia TIL, reduciría la necesidad de regímenes tóxicos previos y posteriores al acondicionamiento y extraería beneficios antitumorales combinados de las dos terapias.

Los pacientes con melanoma en estadio III-IV recurrente o resistente a inhibidores de puntos de control de entre 18 y 75 años fueron elegibles para inscribirse en el ensayo multicéntrico de fase I, de aumento de dosis. Los criterios de elegibilidad adicionales requerían un estado funcional de la OMS de no más de 1, un tumor resecable de más de 9 mm para la producción de TIL y al menos un tumor adicional disponible para inyección.

Además, los pacientes debían tener una carga de enfermedad evaluable; Función adecuada del dispositivo. El valor de lactato deshidrogenasa es inferior a 3 veces el límite superior normal; No utilice medicamentos inmunosupresores.

Los pacientes elegibles recibieron una dosis de virus intravenosa de 3109 y una dosis de virus intratumoral de 3109 (cohorte 1; n = 3), 31 010 y 31 010 (cohorte 2; n = 3), 31 011 y 1011 (cohorte 3; n = 3); n = 3) 1 1012 y 3 1011 (cohorte 5; n = 4). Se realizó una lumpectomía para tratar TIL al inicio del estudio y la expansión se produjo entre las semanas 4 y 6.

“El paciente recibió la primera dosis de TILT-123 como tratamiento intravenoso, seguido de 5 tratamientos intratumorales durante 64 días”, explicó Monberg.

Además, el tratamiento con TIL se administró una o dos veces entre inyecciones de virus. Los pacientes fueron evaluados el día 36 antes del tratamiento con TIL y la evaluación final se realizó el día después de finalizar el tratamiento.

El criterio de valoración principal de la investigación fue evaluar la seguridad del tratamiento con TILT-123. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la seguridad de TILT-123 en combinación con la terapia TIL y la eficacia evaluada según RECIST 1.1 y los criterios PET.

Caracteristicas basicas

De los 16 pacientes inscritos en el estudio en curso, la mayoría (56,3%) eran mujeres y la edad media de los inscritos fue de 65,5 años (rango 25-75). Además, el 75 % de los pacientes tenía un estado funcional de la OMS de 0 y el 25 % tenía un estado funcional de la OMS de 1. De estos pacientes inscritos, el 18,9 % tenía un estado funcional de la OMS de 1. braff Mutación V600, el 81,3% estaban afectados braff Tipo salvaje.

Además, el 25% de los pacientes tenían estadio IIIC irresecable y el 75% tenían estadio IV. La mediana del número de líneas previas de terapia sistémica fue de 3 (rango, 1-7). Los tejidos de los pacientes incluidos incluyeron cutáneo (n = 7), uveal (n = 4) y mucosa (n = 5).

Los eventos más comunes informados en pacientes asociados con TILT-123 incluyen fiebre (63%), dolor en el lugar de la inyección (44%) y fatiga (38%). Los eventos más comunes informados en pacientes asociados con el tratamiento con TIL fueron fiebre (56%), escalofríos (38%) y fatiga (25%).

En su presentación, Monberg informó que un paciente con melanoma mucoso tuvo una RC duradera, un paciente con melanoma cutáneo tuvo PR persistente y dos pacientes (uno con uveoma y otro con melanoma cutáneo) tuvieron una SD prolongada de más de 10 meses. .

Los hallazgos adicionales con respecto a las respuestas de la PET en el día 78 mostraron que el 50,0 %, 21,4 %, 7,1 % y 21,4 % de los pacientes (n = 14) tenían enfermedad metabólica progresiva (PMD), enfermedad metabólica estable (SMD) o respuesta metabólica menor (MMR). ). ) y respuesta metabólica parcial (PMR), respectivamente, con el enfoque combinado. Se informó control de la enfermedad en 7 de 14 pacientes. Además, el 35,7 %, el 28,6 %, el 14,3 % y el 21,4 % de los pacientes tenían PMD, SMD, MMR y PMR, respectivamente, cuando se trataron con TILT-123 solo. Se informó control de la enfermedad en 9 de 14 pacientes.

Monberg concluyó revisando el caso de un paciente de 48 años con cáncer crónico al que se le diagnosticó un melanoma mucoso refractario e intratable. Anteriormente había sido tratada con 7 ciclos de ipilimumab (Yervoy) y nivolumab (Opdivo), y el día 78 se sometió a PR y PMR con el tratamiento del estudio. Después del día 270, los investigadores confirman la respuesta patológica completa y el paciente continúa el tratamiento con TILT-123 en el brazo de extensión del protocolo.

referencia

1. Monberg TJ, Pakula S, Drino B, et al. Seguridad y eficacia de la terapia combinada con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y adenovirus oncolítico TILT-123 para pacientes con melanoma maligno metastásico: resultados de un ensayo de fase I. Ann Oncol. 2023;20(Suplemento 1):100520. doi:10.1016/iotech/iotech100520