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La acumulación de mutaciones del SARS-CoV-2 reduce la sensibilidad a los anticuerpos neutralizantes

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) no es el mismo virus que se descubrió por primera vez en Wuhan, China. A medida que el mundo se adapta a la presencia del SARS-CoV-2 con máscaras faciales y distanciamiento social, el virus se ha adaptado para contrarrestar estas medidas.

Las nuevas variantes de SARS-CoV-2 contienen mutaciones en la proteína escasa, que es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes, que les permiten evadir o deteriorar la respuesta inmune humoral del cuerpo.

En un nuevo estudio publicado en genes de virus, Investigadores alemanes descubrieron que las mutaciones se acumulan, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Las variantes con mutaciones pesadas, como beta y otros polimorfismos observados durante la terapia con plasma, muestran una sensibilidad reducida o una sensibilidad completa a la neutralización.

Stady: Sensibilidad de dos variantes diferentes de SARS-CoV-2 con mutaciones de proteína de punta a anticuerpos neutralizantes. Haber de imagen: PHOTOCREO Michal Bednarek / Shutterstock.com

Los resultados del estudio actual sugieren que las vacunas de anticuerpos monoclonales y la actual enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ambas basadas en la proteína de pico de tipo salvaje, pueden no ser efectivas en pacientes infectados con SARS-CoV-2. . Variable o con infección prolongada.

Los investigadores sugieren que la adaptación de las vacunas y otros tratamientos de COVID-19 para hacer frente a las variantes del SARS-CoV-2 requerirá un seguimiento futuro de las variantes emergentes y circulantes.

sobre estudiar

El estudio actual evaluó la sensibilidad a la neutralización de mutaciones proteicas elevadas en dos variantes de SARS-CoV-2. Se recolectaron muestras de pacientes infectados con COVID-19 de abril a mayo de 2020 que estaban sometidos a terapia de plasma convaleciente.

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La secuenciación del genoma completo ayudó a identificar muestras virales aisladas para la cepa B.1.351. MUC-IMB-B.1.351 fue una de las variantes recopiladas de un paciente con infección grave por COVID-19. Se aisló otra variante, MUC-484, de un paciente inmunodeprimido con infección prolongada por COVID-19.

Las mutaciones del SARS-CoV-2 son diferentes de la cepa original de Wuhan

En la variante MUC-IMB-B.1.351, se encontraron 26 mutaciones de proteína de pico. Diez de las 26 mutaciones de proteínas no estaban presentes en el genoma original del SARS-CoV-2 de Wuhan.

Las mutaciones de proteína de pico notables incluyeron K417N, E484K, N501Y y D614G. Además, también hubo cambios de aminoácidos en D80A y D215G en el dominio N-terminal de la proteína de pico.

En la variante MUC-484, se encontraron tres mutaciones de proteína de pico. Estos incluyeron el D614G y E484K y se omitieron dentro del marco. Las mutaciones K417N, E484K y N501Y se han asociado con otras variantes de interés por su infame capacidad para escapar de las respuestas de anticuerpos.

También se encontraron algunas mutaciones, pero no todas, en la variante Beta del SARS-CoV-2, lo que indica una variante de transición.

El ancho de la variante MUC-IMB-B.1.351 disminuyó la sensibilidad de la ecuación

En conjunto, 73 de las 89 muestras de plasma convalecientes contenían un título equivalente que neutralizaba eficazmente la cepa original del SARS-CoV-2. Sin embargo, la mayoría de las muestras no pudieron neutralizar MUC-IMB-B.1.351 con una pérdida promedio del 99% de actividad neutralizante. Nueve muestras que retuvieron el poder de neutralización mostraron una disminución significativa en la actividad de neutralización media del 91,5%.

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Los investigadores sugieren que MUC-IMB-B.1.351 es muy insensible a la neutralización debido a la acumulación de sustituyentes, incluidos K417N y N501Y. Además, la acumulación de mutaciones puede producir un efecto sinérgico, potenciando así sus efectos entre sí.

La comparación de MUC-IMB-1 y MUC-IMB-B.1.351 muestra una disminución significativa en la sensibilidad a NAbs (a) Comparación lado a lado del título de NAbs versus WT (naranja) y MUC-IMB-B.1.351 (magenta). La mayor disminución se observó en la muestra que disminuyó de un título inicial de 177 a ningún efecto neutralizante frente a B.1.351 (rojo). (NS) Todas menos nueve muestras (azul) muestran una pérdida completa de la actividad de neutralización (negro). Todas las muestras que dieron negativo para NAb frente a WT permanecieron negativas cuando se probaron contra MUC-IMB-B.1.351 (gris). (∑ Muestras: 89, se muestra el número de muestras superpuestas en el círculo respectivo).

La variante MUC-484 reduce la actividad de neutralización

La eficacia de neutralización disminuyó en la mayoría de las muestras de plasma en comparación con la cepa original del SARS-CoV-2 y la variante MUC-484. Aproximadamente 44 muestras pudieron neutralizar la cepa original de SARS-CoV-2 pero no mostraron ninguna actividad neutralizante contra MUC-484.

Un total de 64 muestras lograron neutralizar MUC-IMB-1. Sin embargo, de 64, solo 20 pueden neutralizar MUC-484. En estas muestras, 18 muestras mostraron una disminución media del 89,6% en la equivalencia del título de anticuerpos.

Los investigadores observaron una mayor neutralización con dos muestras contra MUC-484. Plantearon la hipótesis de que esto podría deberse a casos raros de formación de anticuerpos polivalentes que podrían aumentar la neutralización frente a variantes.

MUC-484 tenía la mutación E484K y resultó en una pérdida media global del 90,6% de la eficacia neutralizante en comparación con una pérdida del 99% de la eficacia neutralizante en MUC-IMB-B.1.351.

“Estos resultados confirman que la mutación E484K sola reduce fuertemente la sensibilidad de la neutralización debido a su mejora de la unión de hACE2 mientras disminuye las afinidades de unión por los anticuerpos monoclonales neutralizantes”.

Los investigadores también sugieren que la acumulación de mutaciones de escape inmunológico o una sola mutación en la proteína de pico es suficiente para reducir las respuestas neutralizantes contra el SARS-CoV-2.

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Restricciones de estudio

El estudio actual midió los títulos de ecuaciones de muestras donadas. Sin embargo, el número de muestras en sí es bajo. El bajo número de muestras analizadas puede sobrestimar el potencial de escape inmunológico de variantes.

Otra limitación del estudio fue la posibilidad de una respuesta inmune celular preexistente. Puede haber más reactividad cruzada en la respuesta inmune celular que en los anticuerpos neutralizantes.