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Cuando la célula se digiere sola: cómo se hereda N.

Cuando la célula se digiere sola: cómo se hereda N.

Imagen: Investigadores en Frankfurt y Jena ahora han descubierto cómo la cadena de reciclaje perturbada del retículo endoplásmico puede causar enfermedades neurodegenerativas.
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Crédito: Gráficos: Manja Schiefer para el Hospital Universitario de Jena

Fráncfort Una maraña de bolsillos, tubos y estructuras de membrana en forma de saco recorre las células de humanos, animales, plantas y hongos: el retículo endoplásmico o ER para abreviar. En el RE se sintetizan proteínas, se pliegan en su estructura tridimensional y se modifican, se producen lípidos y hormonas y se controlan las concentraciones de calcio en la célula. Además, el RE forma la base para el sistema de transporte celular, alimentando proteínas desnaturalizadas para la eliminación intracelular y haciendo inofensivas las toxinas que han entrado en la célula.

Debido a sus múltiples tareas, la sala de emergencias se reconfigura constantemente. Un proceso llamado ER-fagia (más o menos «autodigestión de ER») es responsable de la degradación de ER. Está involucrado un grupo de proteínas receptoras de señalización, los receptores, responsables de las curvaturas de la membrana del RE y, por lo tanto, de sus múltiples isoformas en la célula. En la fagia del RE, los receptores se acumulan en sitios específicos del RE y aumentan la curvatura de la membrana hasta tal punto que, como resultado, parte del RE se asfixia y se descompone en sus partes constituyentes por estructuras de reciclaje celular (autofagosomas).

En experimentos de cultivo celular, estudios bioquímicos y de biología molecular y simulaciones por computadora, el equipo científico dirigido por el profesor Ivan Zeke de la Universidad Goethe de Frankfurt probó el receptor de flexión de membrana FAM134B y demostró que la ubiquitina promueve la formación de grupos de la proteína FAM134B y su anclaje a la membrana del RE. Por lo tanto, la ubiquitina impulsa la ER-fagia. Đikić explica: «La ubiquitina hace que los grupos de FAM134B se vuelvan más estables y que el ER se hinche más en estos sitios. Luego, una curvatura de membrana más fuerte conduce a una mayor estabilización de los grupos y, además, atrae proteínas adicionales que doblan la membrana. Entonces, el efecto de la ubiquitina se refuerza a sí mismo.” Los investigadores también pudieron detectar la composición del grupo mediante microscopía de superresolución.

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Đikić continúa: «Para cumplir con esta función, la ubiquitina cambia la forma de una parte de la proteína FAM134B. Esta es otra faceta de la ubiquitina que realiza una gama casi increíble de tareas para mantener en funcionamiento todas las diferentes funciones de las células».

La importancia de la fagia ER se ilustra por patologías causadas por proteína FAM134B defectuosa. Un equipo dirigido por el profesor Christian Hübner del Hospital Universitario de Jena ha identificado mutaciones en el gen FAM134B que causan una neuropatía sensorial y autonómica hereditaria muy rara (HSAN), en la que mueren los nervios sensoriales. Como resultado, los pacientes no pueden percibir correctamente el dolor y la temperatura, lo que puede provocar presiones incorrectas o lesiones que pasan desapercibidas y se convierten en heridas crónicas. En una colaboración a largo plazo entre el Hospital Universitario de Jena y la Universidad de Goethe, FAM134B fue identificado como el primer receptor de fagia ER.

Las mutaciones en otra proteína que dobla la membrana llamada ARL6IP1 causan un trastorno neurodegenerativo similar que combina defectos sensoriales con rigidez muscular (espasticidad) en las piernas. El equipo científico dirigido por Christian Hubner e Ivan Zeckey ahora ha determinado que ARL6IP1 también pertenece a la maquinaria de los fagos ER y también es omnipresente durante la ER-fagia.

Christian Hübner explica: «En ratones que no tienen la proteína ARL6IP1, podemos ver que la sala de emergencias en realidad se expande y se deteriora a medida que las células envejecen. Esto conduce a una acumulación de proteínas mal plegadas o grupos de proteínas que ya no se eliminan en la célula. Como Como resultado, mueren, las neuronas en particular, que no se regeneran tan rápido como otras células del cuerpo, causando síntomas clínicos en pacientes afectados y ratones transgénicos. ER-phagy y dependen el uno del otro para controlar el tamaño y la función normales de la ER. Se necesitará más trabajo para reconocer completamente el papel que juega ER-Phagy en las neuronas, así como en otros tipos de células».

En general, sin embargo, los equipos de investigación han dado un paso decisivo hacia la comprensión de la ER-fagia, Šikić está convencido: «Ahora entendemos mejor cómo las células controlan sus funciones y, por lo tanto, crean algo que llamamos homeostasis celular. En biología, este conocimiento permite obtener ideas fascinantes». en los logros Son asombrosos para nuestras células, y para la medicina son esenciales para comprender enfermedades, diagnosticar oportunamente y ayudar a los pacientes a través del desarrollo de nuevas terapias”.

En el trabajo participaron científicos de las siguientes instituciones:
Universidad Goethe de Fráncfort, Alemania
Hospital Universitario de Jena, Alemania
Instituto Max Planck de Biofísica, Frankfurt, Alemania
Instituto Max Planck de Bioquímica, Martinsried, Alemania
Instituto Fraunhofer de Medicina Traslacional y Farmacología, Frankfurt, Alemania
Hospital Universitario RWTH Aquisgrán, Alemania
Instituto Médico Howard Hughes, San Diego, La Jolla, California, EE. UU.
Universidad de Groningen, Países Bajos
Universidad de Aarhus, Dinamarca

Publicaciones:
1) Alexis González, Adriana Covarrubias-Pinto, Ramachandra M. Bhaskara, Marius Glogger, Santosh K. Kuncha, Audrey Xavier, Eric Seemann, Mohit Misra, Marina E. Hoffmann, Bastian Bräuning, Ashwin Balakrishnan, Britta Qualmann, Volker Dötsch, Britta Qualmann, Volker A. Schulmann, Michael M. Kessels, Christian A. Hubner, Mike Heilmann, Gerhard Hammer, Ivan Dikic: La ubiquitinación regula la remodelación del retículo endoplásmico y del fago ER. Naturaleza (2023) https://doi.org/10.1038/s41586-023-06089-2
2) Héctor Foronda, Yangxi Fu, Adriana Covarrubias-Pinto, Hartmut T. Booker,

Alexis González, Eric Seaman, Patricia Franzka, Andrea Bok, Ramachandra M. Baskara, Lutz Liebmann, Marina E. Hoffmann, István Katona, Nicole Koch, Joachim Weiss, Ingo Kort, Joseph Gleeson, Fulvio Rigiori, Gerhard Hammer, Michael M. Kessels , Britta Qualmann, Muriel Mari, Ivan Dikić, Christian A. Hübner: Los grupos heterólogos1 de proteínas formadoras de ER ubiquitinadas impulsan la fagia de ER. Naturaleza (2023) https://doi.org/10.1038/s41586-023-06090-9

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Información de contexto:
Grupo de investigación EMTHERA: Estrategias emergentes contra infecciones, inflamación y mecanismos inmunitarios deteriorados https://www.emthera.de/

Centro de Investigación Colaborativa (SFB 1177) “Caracterización Molecular y Funcional de la Autofagia Selectiva”.
http://www.sfb1177.de/

Científicos de Frankfurt descubren nuevos mecanismos moleculares que revierten el daño intracelular: las mutaciones en esta vía conducen a enfermedades neurodegenerativas (2015)
https://www.goethe-university-frankfurt.de/74984432/Controller_in_the_Cell

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