Científicos resuelven el misterio de la supervivencia celular

Los nuevos hallazgos tienen el potencial de mejorar nuestra comprensión de los cánceres y muchas otras enfermedades.

Investigadores del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) han descubierto recientemente el papel de una enzima llamada O-GlcNAc transferasa (OGT) en el mantenimiento de la salud de las células. Resultados publicados en Actas de las Academias Nacionales de Cienciasproporcionan conocimientos importantes sobre la biología celular y podrían allanar el camino para importantes avances médicos.

«Muchas enfermedades están asociadas con la función OGT», dice el instructor de LJI, Xiang Li, PhD, quien fue el primer autor del nuevo estudio. “Por ejemplo, varios estudios han demostrado una función anormal de la OGT en el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares”.

El nuevo estudio, que fue dirigido por Lee y codirigido por la profesora de LJI Anjana Rao, PhD, y el profesor asociado de LJI Samuel Myers, PhD, es el primero en mostrar que la OGT controla la supervivencia celular al regular una proteína importante llamada mTOR.

Las células dependen de mTOR para mantener en funcionamiento sus centros energéticos mitocondriales. Sin un mTOR funcional, las células fallan en casi todas sus funciones esenciales, desde la síntesis de proteínas hasta la proliferación celular. No es sorprendente que la disfunción de mTOR sea también un sello distintivo de muchas enfermedades.

«OGT es importante para cada célula del cuerpo», explica Myers. «Gracias a esta investigación, ahora tenemos un modelo que podemos usar para futuros estudios sobre lo que hace cada parte de la OGT».

solo OGT

La OGT es una enzima llamada transferasa. Este tipo de enzima realiza una función llamada glicosilación, en la que se agregan moléculas de azúcar a las proteínas recién sintetizadas. La OGT es única entre los transposones porque modifica las proteínas intracelulares, en lugar de las proteínas de la superficie celular o las proteínas secretadas.

De hecho, la función de OGT en la glicosilación es tan importante que las células embrionarias morirían sin ella. Pero hasta ahora, los científicos no sabían por qué.

Como explica Myers, es la naturaleza subyacente de la OGT lo que la hace tan difícil de estudiar. Los científicos suelen estudiar las enzimas y otras proteínas mediante el desarrollo de células que carecen de genes para estas proteínas. Generan las nuevas células disfuncionales y luego investigan cómo salieron mal las cosas.

Pero con un OGT, este tipo de experiencia terminará antes de que comience. Debido a que solo hay una OGT, los científicos no pudieron eliminarla o reducir su función sin matar las mismas células que necesitaban estudiar. «Sabíamos que la OGT era esencial para la supervivencia celular, pero durante más de 20 años no sabíamos por qué», dice Lee.

Para el nuevo estudio, Li pudo solucionar este problema mediante el uso de un sistema de inducción para eliminar el gen OGT. Trabajó con células madre embrionarias de ratón y luego usó una versión inducida de una proteína conocida como Cre para eliminar el gen de OGT. Esto significa que las células pueden crecer normalmente hasta que los científicos decidan activar el proceso, después de lo cual las células que han perdido el gen OGT comienzan a dejar de reproducirse y mueren.

El equipo descubrió que la eliminación del gen de la OGT conducía a un aumento anormal de la función de una enzima clave llamada mTOR que regula el metabolismo de las células. La eliminación del gen para OGT también impulsó un proceso esencial pero potencialmente peligroso en las células llamado fosforilación oxidativa mitocondrial.

¿Por qué es tan peligrosa la fosforilación oxidativa mitocondrial? Este proceso en las células es parte de una vía delicada que permite que las células produzcan ATP (la molécula que proporciona energía a las células). El ATP se puede producir tanto por glucólisis como por fosforilación oxidativa mitocondrial, y un desequilibrio en este equilibrio puede tener consecuencias devastadoras para las células.

Afortunadamente, OGT protege la actividad de mTOR y la aptitud mitocondrial al mantener la síntesis de proteínas funcionando sin problemas y al regular los aminoácidos.[{» attribute=»»>acid levels within cells. Importantly, the researchers discovered the same protective role for OGT in CD8+ T cells, which suggests the enzyme works the same way across mammalian cell types, not just in mouse embryonic stem cells.

Researchers to the rescue

Even the dysfunctional cells lacking OGT weren’t doomed forever. The scientists were able to “rescue” the dysfunctional cells using a new cutting-edge technology for gene editing called CRISPR/Cas9.

By asking whether a second gene in the mouse embryonic stem cells would restore the growth of cells lacking OGT, Li found that mTOR and mitochondrial oxidative phosphorylation were hyperactivated in cells lacking OGT, and the cells could be rescued by damping down their function.

This is good news for scientists hoping to learn more about OGT’s role in the body. “Now that we can delete the gene for OGT while keeping cells alive, we can try restoring just pieces of OGT to learn more about how OGT works to keep cells alive,” says Myers.

Li says his new discovery may allow researchers to further study the role of OGT and potentially find therapeutic targets to counteract abnormal activity. “In the future, we hope our research could help shed light on issues related to dysfunctional OGT in cancer and other diseases,” Li says.

Reference: “OGT controls mammalian cell viability by regulating the proteasome/mTOR/ mitochondrial axis” by Xiang Li, Xiaojing Yue, Hugo Sepulveda, Rajan A. Burt, David A. Scott, Steven A. Carr, Samuel A. Myers and Anjana Rao, 10 January 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2218332120

The study was funded by the National Institutes of Health, the National Cancer Institute, a CIRM UCSD Interdisciplinary Stem Cell Research & Training Grant II, and Pew Charitable Trusts.